toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0869-7922-2025-33-4-249-257asgnqgtoxreview-1001Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯPREVENTIVE TOXICOLOGYНекоторые аспекты изучения токсикокинетики лекарственных средств в доклинических исследованиях (обзор литературы)Some aspects of drug toxicokinetics in preclinical studies (literature review)https://orcid.org/0000-0002-6292-8934КарлинаМарина ВалерьевнаKarlinaMarina V.

Канд. биол. наук, руководитель отдела технологии, кинетики и анализа лекарственных средств, АО «НПО "Дом фармации"», г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663, Россия

e-mail: karlina.mv@doclinika.ru

Candidate of Biological Sciences, Head of Department of Technology, Kinetics and Analysis of Drugs, Research-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region, 188663, Russian Federation

e-mail: karlina.mv@doclinika.ru

karlina.mv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВера МихайловнаKosmanVera M.

Канд. фарм. наук, руководитель химико-аналитической лаборатории-ведущий научный сотрудник, АО «НПО "Дом фармации"», г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663, Россия

e-mail: kosman.vm@doclinika.ru

Candidate of Pharmacological Sciences, Head of Analytical Laboratory, Leader Researcher, Research-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region, 188663, Russian Federation

e-mail: kosman.vm@doclinika.ru

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМарина НиколаевнаMakarovaMarina N.

Доктор мед. наук, директор, АО «НПО "Дом фармации"», г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663, Россия

e-mail: makarova.mn@doclinika.ru

Doctor of Medical Sciences, Director, Research-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region, 188663, Russian Federation

e-mail: makarova.mn@doclinika.ru

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВалерий ГеннадиевичMakarovValery G.

Доктор мед. наук, профессор, заместитель директора, АО «НПО "Дом фармации"», г.п. Кузьмоловский, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., 188663, Россия

e-mail: makarov.vg@doclinika.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director, Research-and-manufacturing company “HOME OF PHARMACY”, Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region, 188663, Russian Federation

e-mail: makarov.vg@doclinika.ru

makarov.vg@doclinika.ruАкционерное общество «Научно-производственное объединение "Дом фармации"»РоссияResearch-and-manufacturing company “Home of pharmacy”Russian Federation202529082025334249257Copyright © Карлина М.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20252025Карлина М.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Karlina M.V., Kosman V.M., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/1001

Исследования токсикокинетики (ТК) являются ключевым аспектом доклинических исследований (ДКИ) безопасности лекарственных препаратов (ЛС). Регуляторные документы описывают методические подходы к изучению ТК, однако не отвечают на многие вопросы, возникающие при их планировании.

Целью данной работы стал анализ данных литературы, отечественных и зарубежных методических документов, касающихся доклинического изучения ТК лекарственных препаратов (ЛП), собственного опыта проведения подобных исследований для предложения возможных дизайнов экспериментов по изучению ТК в сопутствующих исследованиях и в исследованиях с формированием сателлитных групп.

Материалами исследования служили нормативные документы, источники литературы, руководства по доклиническому изучению ТК ЛП, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным электронных баз PubMed, Web of Science, РИНЦ (eLibrary.ru), Google scholar), которые подвергнуты дальнейшему анализу и обобщению.

Данные по ТК в составе регистрационного досье на ЛП необходимы для установления связи между выявленной токсичностью и введённой дозой препарата, имеют важное значение для планирования клинических исследований, способствуя определению пороговых значений вещества в плазме крови для оценки раннего воздействия на человека. Рассмотрены особенности планирования и экспериментального изучения ТК в различном формате, предложены дизайны таких исследований.

Проведён обзор литературных данных, нормативных документов, экспериментального опыта, касающихся изучения токсикокинетики, являющейся важным элементов создания ЛС.

Участие авторов

Участие авторов: Карлина М.В. – концепция работы, анализ отечественных и зарубежных методических документов, написание текста; Косман В.М. – обсуждение данных, интеграция материалов собственного опыта, дополнения текста; Макарова М.Н. – критический пересмотр рукописи; Макаров В.Г. – утверждение окончательного варианта статьи. Все соавторы – ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила в редакцию

Поступила в редакцию: 04 февраля 2025 / Поступила после исправления 12 марта 2025 / Принята в печать: 14 июля 2025 / Опубликована: 29 августа 2025

Toxicokinetic studies are a key aspect of preclinical drug safety studies. Regulatory documents describe methodological approaches to the toxicokinetic study, but do not answer many questions that arise during their planning.

The purpose of this work was the analysis of literature data, domestic and foreign methodological documents related to the preclinical study of drugs toxicokinetic, own experience in conducting such studies to propose possible designs for experiments on the study of toxicokinetic in concomitant studies and in studies with the formation of satellite groups.

The study materials were regulatory documents, literature sources, and guidelines for the preclinical study of toxicokinetics of drugs in the public domain (including, according to the PubMed, Web of Science, RISC (eLibrary.ru), Google scholar electronic databases), which were subjected to further general scientific analysis and generalization.

The toxicokinetic data as part of the drug registration dossier are necessary to establish the relationship between the detected toxicity and the administered dose of the drug, are important for planning clinical studies, contributing to the determination of threshold values of the substance in blood plasma to assess early exposure to humans. The features of planning and experimental toxicokinetic study in various formats are considered, designs of such studies are proposed.

A review of the literature data, regulatory documents, and experimental experience related to the study of toxicokinetics, which is an important element of drug development, was carried out.

Authors’contribution

Authors’contribution: Karlina M.V. – concept of research, analysis of domestic and foreign methodological documents, preparation of the text; Kosman V.M. – discussion of data, integration of materials from their own experience, additions to the text; Makarova М.N. – critical revision of the manuscript; Makarov V.G. – approval of the final version of the article. All co-authors – responsibility for the integrity of all parts of the article.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Funding

Funding. The study had no sponsorship.

Received

Received: February 02, 2025 / Revised: March 12, 2025 / Accepted: July 14, 2025 / Published: August 29, 2025

токсичностьтоксикокинетикадизайнсопутствующие исследованиясателлитные группыобзорtoxicitytoxicokineticsdesignconcomitant studiessatellite groupsreviewReferencesСюбаев Р.Д., Енгалычева Г.Н., Горячев Д.В., Соколов А.В., Чистяков В.В., Степанова Е.С. Экспертная оценка доклинических исследований токсикокинетики лекарственных средств (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2018. 52(9): 3–7. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-9-3-7Syubaev R.D., Engalycheva G.N., Goryachev D.V., Sokolov A.V., Chistyakov V.V., Stepanova E.S. Expert Evaluation of Preclinical Toxicokinetic Studies of Pharmaceuticals (Review). Ximiko-farmacevticheskij zhurnal. 2018; 52: 753–7. https://doi.org/10.1007/s11094-018-1894-2 (In Russian)Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г. Токсикокинетика — методологические подходы. Обзорная статья. Лабораторные животные для научных исследований. 2019; 1: 76–94. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-01-06Pozharitskaya O.N., Shikov A.N. Makarov V.G. Toxicokinetics – Methodological Approaches. Laboratorny`e zhivotny`e dlya nauchny`x issledovanij. 2019; 1: 76–94. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-01-06 (In Russian)Merlin N.J., Alfiya A.R., Shaiju S. Dharan. Toxicokinetics – A Review. Asian J. Pharm. Tech. 2018; 8(3): 182–5. https://doi.org/10.5958/2231-5713.2018.00029.6Merlin N.J., Alfiya A.R., Shaiju S. Dharan. Toxicokinetics – A Review. Asian J. Pharm. Tech. 2018; 8(3): 182–5. https://doi.org/10.5958/2231-5713.2018.00029.6Sandhya Toxicokinetics an essential tool in drug discovery: A review article. IP Int. J. Compr. Adv. Pharmacol. 2021; 6(1): 5–9. https://doi.org/10.18231/j.ijcaap.2021.002Sandhya Toxicokinetics an essential tool in drug discovery: A review article. IP Int. J. Compr. Adv. Pharmacol. 2021; 6(1): 5–9. https://doi.org/10.18231/j.ijcaap.2021.002Mishra N., Srivastava A. Toxicokinetic evaluation in preclinical studies. World Journal of Pharmacy and pharmaceutical sciences. 2019; 8(2): 430–41.Mishra N., Srivastava A. Toxicokinetic evaluation in preclinical studies. World Journal of Pharmacy and pharmaceutical sciences. 2019; 8(2): 430–41.Baldrick P. Toxicokinetics in preclinical evaluation. DDT. 2003; 8(3): 127–33. https://doi.org/10.1016/S1359-6446(02)02568-0Baldrick P. Toxicokinetics in preclinical evaluation. DDT. 2003; 8(3): 127–33. https://doi.org/10.1016/S1359-6446(02)02568-0Болсуновская Ю.Р., Енгалычева Г.Н., Ивкин Д.Ю., Ковалева М.А., Макаров В.Г., Макарова М.Н. и соавт. Дизайн фармакологического эксперимента. Внедрение принципов arrive в работу исследовательских центров. В кн.: Консультант GLP-Planet 2022. Мнение фармацевтической отрасли: монография. Ред. В.Г. Макаров, В.Н. Шестаков. Санкт-Петербург: НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»; 2022: 52–71. https://doi.org/10.57034/978-5-6048955-0-4-s3Bolsunovskaya Yu.R., Engalycheva G.N., Ivkin D.Yu., Kovaleva M.A., Makarov V.G., Makarova M.N. et al. Design of the pharmacological experiment. Implementation of arrive principles in the work of research centers. In: Consultant GLP-Planet 2022. Pharmaceutical industry opinion: monograph V kn.: Konsul’tant GLP-Planet 2022. Mnenie farmacevticheskoj otrasli: monografiya.] Red. V.G. Makarov, V.N. Shestakov. Sankt-Peterburg: NPO «DOM FARMACII»; 2022: 52–71. https://doi.org/10.57034/978-5-6048955-0-4-s3 (In Russian)Бевзюк A.В., Недовесова С.A., Турбинский В.В., Огудов A.С., Бортникова С.Б., Никифорова Н.Г. Элементный состав тканей и токсикокинетика мышьяка и сурьмы при поступлении в организм самцов белых крыс линии вистар с питьевой водой. Токсикологический вестник. 2019; (2): 43–52. https//doi.org/10.36946/0869-7922-2019-2-43-52Bevzyuk A.V., Nedovesova S.A., Turbinskij V.V., Ogudov A.S., Bortnikova S.B., Nikiforova N.G. Elemental composition of tissues and toxicokinetics of arsenic and antimony on intake in male white rats of the Wistar line with drinking water. Toxicologicheskiy Vestnik. 2019; (2): 43–52. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2019-2-43-52 (In Russian)Корягина Н.Л., Савельева Е.И., Прокофьева Д.С., Хлебникова Н.С., Каракашев Г.В., Уколова Е.С. и соавт. Особенности токсикокинетики метаболитов фосфорорганических отравляющих веществ G-типа в биологических жидкостях крыс при использовании антидотной терапии. Токсикологический вестник. 2017; (3): 8–16. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-3-8-16Koryagina N.L., Savelieva E.I., Prokofieva D.S., Khlebnikova N.S., Karakashev G.V., Ukolova E.S., et al. Peculiarities of metabolites toxicokinetics of G-type organophosphorus nerve agents in bio fluids of rats subected to antidote therapy. Toxicologicheskiy Vestnik. 2017; (3): 8–16. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-3-8-16 (In Russian)Усманова Э.Н., Фазлыева А.С., Каримов Д.О., Зиатдинова М.М., Даукаев Р.А., Хуснутдинова Н.Ю. и соавт. Токсикокинетика алюминия в организме крыс. Гигиена и санитария. 2020; 99(9): 1007–10. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-9-1007-1010Usmanova E.N., Fazlyeva A.S., Karimov D.O., Ziatdinova M.M., Daukaev R.A., Khusnutdinova N.Yu. et al. Toxicokinetics of aluminum in rats. Gigiena i Sanitariya. 2020; 99(9): 1007–10. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-9-1007-1010 (In Russian)Мирошников М.В., Султанова К.Т., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Сравнительный обзор активности ферментов системы цитохрома P450 человека и лабораторных животных. Прогностическая ценность доклинических моделей in vivo. Трансляционная медицина. 2022; 9(5): 44–77. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77Miroshnikov M.V., Sultanova K.T., Makarova M.N., Makarov V.G. A comparative review of the activity of enzymes of the cytochrome P450 system in humans and laboratory animals. Prognostic value of preclinical models in vivo. Translyacionnaya medicina. 2022; 9(5): 44–77. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77 (In Russian)Czerniak R. Gender-based differences in pharmacokinetics in laboratory animal models. Int. J. Toxicol. 2001; 20(3): 161–163. https://doi.org/10.1080/109158101317097746Czerniak R. Gender-based differences in pharmacokinetics in laboratory animal models. Int. J. Toxicol. 2001; 20(3): 161–163. https://doi.org/10.1080/109158101317097746Gochfeld M. Sex Differences in Human and Animal Toxicology: Toxicokinetics. Toxicol. Pathol. 2016; 45(1): 172–89. https://doi.org/10.1177/0192623316677327Gochfeld M. Sex Differences in Human and Animal Toxicology: Toxicokinetics. Toxicol. Pathol. 2016; 45(1): 172–89. https://doi.org/10.1177/0192623316677327Kaya T., Eraslan G. Toxicokinetic of phenothrin in rabbits. Veterinarski Arhiv. 2021; 91(5): 547–58. https://doi.org/10.24099/vet.arhiv.1064Kaya T., Eraslan G. Toxicokinetic of phenothrin in rabbits. Veterinarski Arhiv. 2021; 91(5): 547–58. https://doi.org/10.24099/vet.arhiv.1064Hu G.-X., Chen X.-Y., Zhou H.-Y., Qiu X.-J. Toxicokinetics of fipronil and fipronil sulfone in rabbits. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology. 2006; 20(4): 356‑60.Hu G.-X., Chen X.-Y., Zhou H.-Y., Qiu X.-J. Toxicokinetics of fipronil and fipronil sulfone in rabbits. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology. 2006; 20(4): 356‑60.Hong S.P., Gibbs S.T., Kobs D.J., Hawk M.A., Croutch C.R., Osheroff M.R., et al. Comparative Toxicokinetics of MMB4 DMS in Rats, Rabbits, Dogs, and Monkeys Following Single and Repeated Intramuscular Administration. International Journal of Toxicology. 2013; 32(4): 38S–48S. https://doi.org/10.1177/1091581813488631Hong S.P., Gibbs S.T., Kobs D.J., Hawk M.A., Croutch C.R., Osheroff M.R., et al. Comparative Toxicokinetics of MMB4 DMS in Rats, Rabbits, Dogs, and Monkeys Following Single and Repeated Intramuscular Administration. International Journal of Toxicology. 2013; 32(4): 38S–48S. https://doi.org/10.1177/1091581813488631Bugaj J.E., Dorshow R.B. Evaluation of Developmental and Reproductive Toxicity in Rabbits for MB-102, a Fluorescent Tracer Agent Designed for Real-Time Measurement of Glomerular Filtration Rate. International Journal of Toxicology. 2022; 41(5): 380–8. https://doi.org/10.1177/10915818221111331Bugaj J.E., Dorshow R.B. Evaluation of Developmental and Reproductive Toxicity in Rabbits for MB-102, a Fluorescent Tracer Agent Designed for Real-Time Measurement of Glomerular Filtration Rate. International Journal of Toxicology. 2022; 41(5): 380–8. https://doi.org/10.1177/10915818221111331Kosman V.M., Karlina M.V., Mazukina E.V., Globenko A.A., Jain E.A., Makarova M.N., et al. Preclinical evaluation of esomeprazole safety and toxicokinetics. Bezopasnost` i risk farmakoterapii. 2023; 11(2): 176–90. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-342 (In Russian)Kosman V.M., Karlina M.V., Mazukina E.V., Globenko A.A., Jain E.A., Makarova M.N., et al. Preclinical evaluation of esomeprazole safety and toxicokinetics. Bezopasnost` i risk farmakoterapii. 2023; 11(2): 176–90. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-342 (In Russian)Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Косман В.М., Уракова И.Н., Котельникова И.Г., Фонарев М.Ю., и соавт. Изучение эффективности и безопасности препарата Хондроитин сульфат в доклинических исследованиях. Безопасность и риск фармакотерапии., 2021; 9(1): 43–57. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57Mazukina E.V., Shekunova E.V., Kosman V.M., Urakova I.N., Kotelnikova I.G., Fonarev M.Yu., et al. Preclinical Study of the Efficacy and Safety of Chondroitin Sulfate. Bezopasnost` i risk farmakoterapii. 2021; 9(1): 43–57. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57 (In Russian)Косман В.М., Романенко А.Ю., Карлина М.В., Фаустова Н.М., Мазукина Е.В., Кузов-лев А.Н. и соавт. Оценка безопасности и токсикокинетики препарата лития хлорида для инъекционного введения на карликовых свиньях. Сибирский научный медицинский журнал. 2024; 44(6): 114–27. https://doi.org/10.18699/SSMJ20240611Kosman V.M., Romanenko A.Yu., Karlina M.V., Faustova N.M., Mazukina E.V., Kuzovlev A.N., et al. Evaluation of lithium chloride safety and toxicokinetics for injection in minipigs. Sibirskij nauchny`j medicinskij zhurnal. 2024; 44(6): 114–27. https://doi.org/10.18699/SSMJ20240611 (In Russian)Mohammadzadeh S., Salmannejad F., Mohammadzadeh M., Ghari T., Sadrai S., Zaringhalam J. Development and Validation of a Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method for Analysis of Riluzole in Human Plasma and Its Application on a Bioequivalence Study. Drug development & registration. 2023; 12(1): 192–8. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-1-192-198Mohammadzadeh S., Salmannejad F., Mohammadzadeh M., Ghari T., Sadrai S., Zaringhalam J. Development and Validation of a Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method for Analysis of Riluzole in Human Plasma and Its Application on a Bioequivalence Study. Drug development & registration. 2023; 12(1): 192–8. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-1-192-198Бочков П.О., Кравцова О.Ю., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Бойко С.С., Жердев В.П. Количественное определение потенциального противосудорожного средства ГИЖ-298 в плазме крови крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022; (3): 37–45. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-3-37-45Bochkov P.O., Kravtsova O.Yu., Kolyvanov G.B., Litvin A.A., Boyko S.S., Zherdev V.P. Quantification of a potential anticonvulsant drug GIZh-298 in rat plasma by liquid chromatography-mass spectrometry. Farmakokinetika i Farmakodinamika. 2022; (3): 37–45. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-3-37-45 (In Russian)Nicholls I., Kolopp M., Pommier F., Scheiwiller M. The presence of drug in control samples during toxicokinetic investigations - A Novartis perspective. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2005; 42(2): 172–8. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.03.004Nicholls I., Kolopp M., Pommier F., Scheiwiller M. The presence of drug in control samples during toxicokinetic investigations - A Novartis perspective. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2005; 42(2): 172–8. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.03.004Zimmer D. Drugs in control samples in nonclinical safety studies: a reconsideration. Bioanalysis. 2016; (10): 1003–7. https://doi.org/10.4155/bio-2016-0066Zimmer D. Drugs in control samples in nonclinical safety studies: a reconsideration. Bioanalysis. 2016; (10): 1003–7. https://doi.org/10.4155/bio-2016-0066Косман В.М., Карлина М.В., Петрова Е.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Об оценке контаминации и анализе контрольных проб в исследованиях токсикокинетики. Трансляционная медицина. 2024; 11(4): 351–63. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363Kosman V.M., Karlina M.V., Petrova E.M., Makarova M.N., Makarov V.G. On the assessment of contamination and analysis of control samples in toxicokinetics studies. Translyacionnaya medicina. 2024; 11(4): 351–63. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363 (In Russian).Косман В.М., Карлина М.В., Вавилова В.А., Боровкова К.Е., Крышень К.Л., Марченко Н.В. и соавт. Сравнительная доклиническая оценка безопасности, противогрибковой активности и фармакокинетики препаратов сертаконазола для наружного применения. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024; 12(1): 83–98. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-358Kosman V.M., Karlina M.V., Vavilova V.A., Borovkova K.E., Kryshen K.L., Marchenko N.V., et al. Comparative Preclinical Evaluation of the Safety, Antifungal Activity, and Pharmacokinetics of Sertaconazole Products for External Use. Bezopasnost` i risk farmakoterapii. 2024; 12(1): 83–98. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-358 (In Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.