toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0869-7922-2025-33-6-401-408lkezertoxreview-1035Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯPREVENTIVE TOXICOLOGYСравнительное изучение проявлений интоксикации обратимыми ингибиторами холинэстеразComparative study of manifestations of intoxication with reversible cholinesterase inhibitorshttps://orcid.org/0000-0002-9343-4144БельскаяАлиса ВладимировнаBelskayaAlisa V.

Научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия

e-mail: belskayaalisa@gmail.com

Researcher at the Laboratory of Medicinal Toxicology, S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation

Scopus Author ID: 59557959800

e-mail: belskayaalisa@gmail.com

belskayaalisa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9183-7663ЗоринаВероника НиколаевнаZorinaVeronika N.

Доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории прикладной токсикологии и фармакологии ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия

e-mail: nilimmun@yandex.ru

Doctor of Biological Sciences, Leading Researcher of Laboratory of Applied Toxicology and Pharmacology, S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation

Scopus Author ID: 57075004700

e-mail: nilimmun@yandex.ru

nilimmun@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1803-3815МелеховаАлександра СергеевнаMelekhovaAlexandra S.

Старший научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия

e-mail: melehovaalexandra@gmail.com

Senior Researcher of the Laboratory of Medicinal Toxicology, S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation

Scopus Author ID: 57140576000

e-mail: melehovaalexandra@gmail.com

melehovaalexandra@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8118-8396БеспаловАлександр ЯковлевичBespalovAlexandr Ya.

Кандидат хим. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории синтеза лекарственных препаратов ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия

e-mail: albesp2011@yandex.ru

Candidate of Chemical Sciences, Leading Researcher at the Laboratory of Drug Synthesis, S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation

Scopus Author ID: 26663551900

e-mail: albesp2011@yandex.ru

albesp2011@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2996-5151МельниковаМаргарита ВикторовнаMelnikovaMargarita V.

Научный сотрудник лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия

e-mail: margarita10108@mail.ru

Researcher of the Laboratory of Medicinal Toxicology, S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation

e-mail: margarita10108@mail.ru

margarita10108@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9942-2742ГайковаОльга НиколаевнаGaikovaOlga N.

Доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории морфологии и электронной микроскопии ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России, 192019, г. Санкт-Петербург, Россия

e-mail: olga-gaykova@yandex.ru

Doctor of Biological Sciences, Leading Researcher at the Laboratory of Morphology and Electron Microscopy, S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation

Scopus Author ID: 57194597330

e-mail: olga-gaykova@yandex.ru

olga-gaykova@yandex.ruФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» Федерального медико-биологического агентстваРоссияS.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology, Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation202521012026336401408Copyright © Бельская А.В., Зорина В.Н., Мелехова А.С., Беспалов А.Я., Мельникова М.В., Гайкова О.Н., 20262026Бельская А.В., Зорина В.Н., Мелехова А.С., Беспалов А.Я., Мельникова М.В., Гайкова О.Н.Belskaya A.V., Zorina V.N., Melekhova A.S., Bespalov A.Y., Melnikova M.V., Gaikova O.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/1035Введение

Введение. К обратимым ингибиторам холинэстераз относятся соединения с различной структурой и особенностями действия на организм, что требует дополнительного изучения.

Цель работы – сравнительное изучение проявлений судорожного синдрома в эксперименте на животных с применением различных обратимых ингибиторов холинэстераз как модельных токсикантов.

Материал и методы

Материал и методы. Сравнительное изучение проявлений судорожного синдрома проводилось при однократном внутрибрюшинном введении крысам фенилкарбамата (1 мг/кг м. т.), галантамина (25 мг/кг м. т.) и такрина (15 мг/кг м. т.).

Результаты

Результаты. Выявлены различия в латентном периоде начала и продолжительности судорожного синдрома между всеми группами. Статистически значимые отличия в параметрах двигательной активности, нейромоторных и когнитивных функциях не установлены. По результатам гистологического исследования после воздействия фенилкарбамата, такрина и галантамина зафиксированы отдельные отклонения от нормы в гиппокампе и коре головного мозга: выраженное расширение периваскулярных и перицелюллярных пространств, появление тёмных и сморщенных нейронов.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Количество животных, использованных в исследовании, соответствовало биоэтическим принципам и требованию достаточного количества для статистически достоверных результатов: 10 особей в каждой группе.

Заключение

Заключение. Установлено, что обратимые ингибиторы холинэстераз могут значительно различаться по выраженности и патогенетическим особенностям воздействия на организм. Эти результаты необходимо учитывать при разработке средств терапии судорожного синдрома.

Соблюдение этических стандартов. Работа с животными одобрена биоэтической комиссией ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России (заключение № 5/23 от 20.12.2023).

Участие авторов

Участие авторов: Бельская А.В., Мелехова А.С., Мельникова М.В. – проведение научных исследований (эксперименты на животных), статистическая обработка материала, написание текста; Беспалов А.Я. – синтез модельных соединений для проведения экспериментов; Гайкова О.Н. – проведение гистологического исследования; Зорина В.Н. – научное руководство при проведении исследований, написание и редактирование текста. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех её частей.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование проводилось в рамках НИР (шифр «Проводник») ГЗ ФГБУ НКЦТ им. акад. С.Н. Голикова ФМБА России (номер 124022400179-8).

Поступила в редакцию

Поступила в редакцию: 14 апреля 2025 / Принята в печать: 25 ноября 2025 / Опубликована: 15 января 2026

Introduction

Introduction. Reversible cholinesterase inhibitors include compounds with different structures and effects on the body, which requires additional research.

The aim of the work is a comparative study of the manifestations of convulsive syndrome in an experiment on animals, using various cholinesterase inhibitors as model toxicants.

Material and methods

Material and methods. A comparative study of the manifestations of convulsive syndrome was conducted with a single intraperitoneal administration of Phenylcarbamate, 1 mg/kg, Galantamine, 25 mg/kg, and Tacrine, 15 mg/kg to rats.

Results

Results. Differences in the latent period of onset and duration of seizure syndrome between all groups were revealed. Statistically significant differences in the parameters of motor activity, neuromotor and cognitive functions were not established. According to the results of histological examination after exposure to Phenylcarbamate, Tacrine and Galantamine, individual deviations from the norm were recorded in the hippocampus and cerebral cortex: pronounced expansion of perivascular and pericellular spaces, the appearance of dark and wrinkled neurons.

Limitations

Limitations. The number of animals used in the study was in accordance with bioethical principles and the requirement for a sufficient number of animals for statistically reliable results: 10 animals in each group.

Conclusion

Conclusion. It has been established that reversible cholinesterase inhibitors can vary significantly in the severity and pathogenetic features of their effects on the body, which must be taken into account when developing treatments for convulsive syndrome.

Compliance with ethical standards. The experiment with animals was performed after a positive conclusion of the bioethical commission of the S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology (conclusion N 5/23, 20.12.2023).

Authors' contribution

Authors' contribution: Belskaya A.V., Melekhova A.S., Melnikova M.V. – conducting scientific research (animal experiments), material processing, text writing; Bespalov A.Ya. – synthesis of model toxicants; Gaikova O.N. – conducting a histological examination; Zorina V.N. – scientific guidance in conducting research, text writing and editing. All co-authors – approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest in connection with the publication of this article.

Funding

Funding. The study was conducted within the framework of the implementation of the research project code “Provodnik” under the State Project of S.N. Golikov Scientific and Clinical Center of Toxicology (No. 124022400179-8).

Received

Received: April 14, 2025 / Accepted: November 25, 2025 / Published: January 15, 2026

обратимые ингибиторы холинэстеразинтоксикациясудорожный синдроммодельный токсикантэкспериментальная модельreversible cholinesterase inhibitorintoxicationconvulsive syndromemodel toxicantexperimental modelReferencesСерков И.В., Прошин А.Н., Ковалева Н.В., Болтнева Н.П., Рудакова Е.В., Махаева Г.Ф. и др. Производные такрина, содержащие антиоксидантный фрагмент. Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах. 2022; 506(1): 8–13. https://doi.org/10.31857/S2686953522700121 https://elibrary.ru/wbvkhvSerkov I.V., Proshin A.N., Kovaleva N.V., Boltneva N.P., Rudakova E.V., Mahaeva G.F., et al. Tacrine derivatives containing antioxidant fragment. Doklady Rossiiskoi akademii nauk. Khimiya, nauki o materialakh. 2022; 506(1): 8–13. https://doi.org/10.31857/S2686953522700121 https://elibrary.ru/wbvkhv (in Russian)Matosevic A., Bosak A. Carbamate group as structural motif in drugs: a review of carbamate derivatives used as therapeutic agents. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2020; 71(4): 285–99. https://doi.org/10.2478/aiht-2020-71-3466Matosevic A., Bosak A. Carbamate group as structural motif in drugs: a review of carbamate derivatives used as therapeutic agents. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2020; 71(4): 285–99. https://doi.org/10.2478/aiht-2020-71-3466Мелехова А.С., Бельская А.В., Зорина В.Н., Мельникова М.В., Кубарская Л.Г., Гайкова О.Н. Экспериментальная модель судорожного синдрома на основе фенилкарбамата. Медицина экстремальных ситуаций. 2024; 26(4): 38–48. https://doi.org/10.47183/mes.2024-26-4-38-48 https://elibrary.ru/daggvuWitherspoon E., Williams G., Zuczek N., Forcelli P.A. Cenobamate suppresses seizures without inducing cell death in neonatal rats. Epilepsy Behav. 2024; 158: 109898. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2024.109898Leung M.C.K., Meyer J.N. Mitochondria as a target of organophosphate and carbamate pesticides: Revisiting common mechanisms of action with new approach methodologies. Reprod. Toxicol. 2019; 89: 83–92. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2019.07.007Leung M.C.K., Meyer J.N. Mitochondria as a target of organophosphate and carbamate pesticides: Revisiting common mechanisms of action with new approach methodologies. Reprod. Toxicol. 2019; 89: 83–92. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2019.07.007Mudyanselage A.W., Wijamunige B.C., Kocon A., Carter W.G. Differentiated neurons are more vulnerable to organophosphate and carbamate neurotoxicity than undifferentiated neurons due to the induction of redox stress and accumulate oxidatively-damaged proteins. Brain Sci. 2023; 13(5): 728. https://doi.org/10.3390/brainsci13050728Mudyanselage A.W., Wijamunige B.C., Kocon A., Carter W.G. Differentiated neurons are more vulnerable to organophosphate and carbamate neurotoxicity than undifferentiated neurons due to the induction of redox stress and accumulate oxidatively-damaged proteins. Brain Sci. 2023; 13(5): 728. https://doi.org/10.3390/brainsci13050728Reddy D.S. Mechanism-based novel antidotes for organophosphate neurotoxicity. Curr. Opin. Toxicol. 2019; 14: 35–45. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2019.08.001Reddy D.S. Mechanism-based novel antidotes for organophosphate neurotoxicity. Curr. Opin. Toxicol. 2019; 14: 35–45. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2019.08.001Reddy D.S., Zaayman M., Kuruba R., Wu X. Comparative profile of refractory status epilepticus models following exposure of cholinergic agents pilocarpine, DFP, and soman. Neuropharmacology. 2021; 191: 108571. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108571Reddy D.S., Zaayman M., Kuruba R., Wu X. Comparative profile of refractory status epilepticus models following exposure of cholinergic agents pilocarpine, DFP, and soman. Neuropharmacology. 2021; 191: 108571. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108571McCarren H.S., McDonough J.H. Jr. Anticonvulsant discovery through animal models of status epilepticus induced by organophosphorus nerve agents and pesticides. Ann. NY Acad. Sci. 2016; 1374(1): 144–50. https://doi.org/10.1111/nyas.13092McCarren H.S., McDonough J.H. Jr. Anticonvulsant discovery through animal models of status epilepticus induced by organophosphorus nerve agents and pesticides. Ann. NY Acad. Sci. 2016; 1374(1): 144–50. https://doi.org/10.1111/nyas.13092Löscher W. Animal models of seizures and epilepsy: past, present, and future role for the discovery of antiseizure drugs. Neurochem. Res. 2017; 42(7): 1873–88. https://doi.org/10.1007/s11064-017-2222-zLöscher W. Animal models of seizures and epilepsy: past, present, and future role for the discovery of antiseizure drugs. Neurochem. Res. 2017; 42(7): 1873–88. https://doi.org/10.1007/s11064-017-2222-zShih T.M. A novel genetically modified mouse seizure model for evaluating anticonvulsive and neuroprotective efficacy of an A(1) adenosine receptor agonist following soman intoxication. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023; 464: 116437. https://doi.org/10.1016/j.taap.2023.116437Shih T.M. A novel genetically modified mouse seizure model for evaluating anticonvulsive and neuroprotective efficacy of an A(1) adenosine receptor agonist following soman intoxication. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023; 464: 116437. https://doi.org/10.1016/j.taap.2023.116437Melekhova A.S., Belskaya A.V., Zorina V.N., Melnikova M.V., Kubarskaya L.G., Gaikova O.N. Experimental model of convulsive syndrome based on phenylcarbamate. Meditsina ekstremal’nykh situatsii. 2024; 26(4): 38–48. https://doi.org/10.47183/mes.2024-26-4-38-48 https://elibrary.ru/daggvu (in Russian)Melekhova A.S., Belskaya A.V., Zorina V.N., Melnikova M.V., Kubarskaya L.G., Gaikova O.N. Experimental model of convulsive syndrome based on phenylcarbamate. Meditsina ekstremal’nykh situatsii. 2024; 26(4): 38–48. https://doi.org/10.47183/mes.2024-26-4-38-48 https://elibrary.ru/daggvu (in Russian)Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. M: Байкальск; 1994.Prozorovskii V.B. Practical Guide to Accelerated Determination of Average Effective Doses and Concentrations of Biologically Active Substances [Prakticheskoe posobie po uskorennomu opredeleniyu srednikh effektivnykh doz i kontsentratsii biologicheski aktivnykh veshchestv]. Moscow: Baikal’sk; 1994. (in Russian)Егорова Е.В., Дмитренко Д.В., Усольцева А.А., Иптышев А.М., Шнайдер Н.А., Насырова Р.Ф. Моделирование хронической эпилепсии на животных с помощью химических методов. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18(4): 185–96. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196 https://elibrary.ru/pvqblhRacine R., Okujava V., Chipashvili S. Modification of seizure activity by electrical stimulation. III. Mechanisms. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1972; 32(3): 295–9. https://doi.org/10.1016/0013-4694(72)90178-2Egorova E.V., Dmitrenko D.V., Usoltseva A.A., Iptyshev A.M., Shnayder N.A., Nasyrova R.F. Modeling of chronic epilepsy in animals through chemical methods. Byulleten’ sibirskoi meditsiny. 2019; 18(4): 185–96. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196 https://elibrary.ru/pvqblh (in Russian)Egorova E.V., Dmitrenko D.V., Usoltseva A.A., Iptyshev A.M., Shnayder N.A., Nasyrova R.F. Modeling of chronic epilepsy in animals through chemical methods. Byulleten’ sibirskoi meditsiny. 2019; 18(4): 185–96. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196 https://elibrary.ru/pvqblh (in Russian)Andrew P.M., MacMahon J.A., Bernardino P.N., Tsai Y.H., Hobson B.A., Porter V.A., et al. Shifts in the spatiotemporal profile of inflammatory phenotypes of innate immune cells in the rat brain following acute intoxication with the organophosphate diisopropylfluorophosphate. J. Neuroinflammation. 2024; 21(1): 285. https://doi.org/10.1186/s12974-024-03272-8Andrew P.M., MacMahon J.A., Bernardino P.N., Tsai Y.H., Hobson B.A., Porter V.A., et al. Shifts in the spatiotemporal profile of inflammatory phenotypes of innate immune cells in the rat brain following acute intoxication with the organophosphate diisopropylfluorophosphate. J. Neuroinflammation. 2024; 21(1): 285. https://doi.org/10.1186/s12974-024-03272-8Newmark J. Therapy for acute nerve agent poisoning: An update. Neurol. Clin. Pract. 2019; 9(4): 337–42. https://doi.org/10.1212/cpj.0000000000000641Newmark J. Therapy for acute nerve agent poisoning: An update. Neurol. Clin. Pract. 2019; 9(4): 337–42. https://doi.org/10.1212/cpj.0000000000000641Pearson J.N., Patel M. The role of oxidative stress in organophosphate and nerve agent toxicity. Ann. NY Acad. Sci. 2016; 1378(1): 17–24. https://doi.org/10.1111/nyas.13115Pearson J.N., Patel M. The role of oxidative stress in organophosphate and nerve agent toxicity. Ann. NY Acad. Sci. 2016; 1378(1): 17–24. https://doi.org/10.1111/nyas.13115Mangaly A.J., Radhakrishnan C. Alternate biochemical markers in organophosphate poisoning. J. Assoc. Physicians India. 2023; 71(8): 11–2. https://doi.org/10.59556/japi.71.0325Mangaly A.J., Radhakrishnan C. Alternate biochemical markers in organophosphate poisoning. J. Assoc. Physicians India. 2023; 71(8): 11–2. https://doi.org/10.59556/japi.71.0325Yadav I. Study of sick euthyroid syndrome in organophosphate poisoning. J. Assoc. Physicians India. 2022; 70(4): 11–2.Yadav I. Study of sick euthyroid syndrome in organophosphate poisoning. J. Assoc. Physicians India. 2022; 70(4): 11–2.Sokolova T.V., Zabrodskaya Y.M., Litovchenko A.V., Paramonova N.M., Kasumov V.R., Kravtsova S.V., et al. Relationship between neuroglial apoptosis and neuroinflammation in the epileptic focus of the brain and in the blood of patients with drug-resistant epilepsy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(20): 12561. https://doi.org/10.3390/ijms232012561Sokolova T.V., Zabrodskaya Y.M., Litovchenko A.V., Paramonova N.M., Kasumov V.R., Kravtsova S.V., et al. Relationship between neuroglial apoptosis and neuroinflammation in the epileptic focus of the brain and in the blood of patients with drug-resistant epilepsy. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(20): 12561. https://doi.org/10.3390/ijms232012561

The authors declare that there are no conflicts of interest present.