toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2019-2-28-36toxreview-185Research ArticleСтатьиВЛИЯНИЕ НОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ ГЕСТОБУТАНОИЛ ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГЕСТАГЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДА И ПОТОМСТВА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА КРЫСАХEFFECT OF THE NEW STEROID DRUG GESTOBUTANOIL FOR HORMONE REPLACEMENT THERAPY OF GESTAGENOUS INSUFFICIENCY ON THE DEVELOPMENT OF FETUS AND OFFSPRING IN EXPERIMENTS ON RATSШеинаН. И.SheinaN. I.ni_sheina@mail.ruПаршинВ. A.ParshinV. A.vaparshin@mail.ruФедотчеваT. A.FedotchevaT. A.tfedotcheva@mail.ruШимановскийН. Л.ShimanovskyN. L.shimannn@yandex.ruФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова», 117997, г. МоскваРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 119997, MoscowRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова», 117997, г. Москва; ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений», 117216, г. МоскваРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 119997, Moscow; All-Russian Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants, 117216, MoscowRussian Federation201928042019022836Copyright © Шеина Н.И., Паршин В.A., Федотчева T.A., Шимановский Н.Л., 20192019Шеина Н.И., Паршин В.A., Федотчева T.A., Шимановский Н.Л.Sheina N.I., Parshin V.A., Fedotcheva T.A., Shimanovsky N.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/185

Проведено изучение эмбрио- и фетотоксического действия, регистрируемого в антенатальном и постнатальном периодах развития при внутрижелудочном введении нового лекарственного средства Гестобутаноил в 2-х дозах (в эквитерапевтической и 10 раз выше). - - Установлено, что введение гестагена Гестобутаноил в 2-х дозах не оказывало влияния на массу тела беременных животных, которая продолжала прогрессивно увеличиваться в течение беременности. Выявлена дозовая зависимость в проявлении эмбриотропного эффекта гестагена. Введение гестагена в дозе 0.25 мг/кг (расчетная эквитерапевтическая доза) не оказывало неблагоприятного действия на развитие эмбриона и плода крыс. Воздействие гестагена в дозе 2.5 мг/кг (10 эквитерапевтических доз) оказывало негативное действие на течение беременности, которое проявлялось статистически значимым увеличением предимплантационной гибели и общей эмбриональной смертности, а также статистически значимым снижением количества плодов. Показано, внутрижелудочное введение лекарственной формы Гестобутаноил в дозах 0.25 и 2.5 мг/кг самкам крыс с 6-го по 19-ый дни беременности не оказывало негативного влияния на раннее развитие потомства первого поколения (постнатальная смертность, динамика массы тела, развитие сенсорно-двигательных рефлексов крысят).

A study of the embryo- and fetotoxic effects registered in the antenatal and postnatal periods of development after the intragastric administration of Gestobutanoil in two doses (equitherapeutic and 10 times higher) has been performed. It has been found that the introduction of gestagen Gestobutanoil in both doses did not affect the body weight of pregnant animals, which continued to increase progressively during pregnancy. The embryotropic effect of gestagen was revealed to be dose-dependent. The introduction of gestagen in a dose of 0.25 mg / kg (calculated equitherapeutic dose) had no adverse effect on the development of the embryo and fetus of rats. The gestagen in a dose of 2.5 mg / kg (10 equitherapeutic dose) had a negative effect on the course of pregnancy, which has been manifested by a statistically significant increase in preimplantation death and total fetal mortality, as well as a statistically significant decrease in the number of fetuses. It has been shown that intragastric administration of Gestobutanoil in doses of 0.25 and 2.5 mg / kg to female rats from the 6th to the 19th days of pregnancy did not adversely affect the early development of the first generation offspring (postnatal mortality, body mass dynamics, and development of rats’ sensory-motor reflexes).

гестагенГестобутаноилтаблеткикрысыбеременностьэмбриотоксичностьпотомствоgestagenGestobutanoiltabletsrats’ pregnancyembryotoxicityoffspringReferencesChristian M. S., Brent R. L., Calda P. Embryo-fetal toxicity signals for 17alphahydroxyprogesterone caproate in high-risk pregnancies: a review of the non-clinical literature for embryo-fetal toxicity with progestins. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007, 20(2):89-112.Christian M.S., Brent R.L., Calda P. Embryo-fetal toxicity signals for 17 alphahydroxyprogesterone caproate in high-risk pregnancies: a review of the non-clinical literature for embryo-fetal toxicity with progestins. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007, 20(2), 89-112.Barrow P. Review of embryo-fetal developmental toxicity studies performed for pharmaceuticals approved by FDA in 2016 and 2017. Reprod Toxicol. 2018, 80:117-125. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.04.008.Barrow P. Review of embryo-fetal developmental toxicity studies performed for pharmaceuticals approved by FDA in 2016 and 2017. Reprod Toxicol. 2018, 80, 117-125 (DOI:10.1016/j.reprotox.2018.04.008).FDA database (2018). Avaible at [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/021778s018lbl.pdf].FDA database (2018). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/021778s018lbl.pdf.Jordan A. Toxicology of depot medroxyprogesterone acetate. Contraception. 1994. 49: 189-201.Jordan A. Toxicology of depot medroxyprogesterone acetate. Contraception. 1994, 49, 189-201.Heffron R., Achilles S. L., Dorflinger L. J., Hapgood J. P., Kiarie J., Polis C. B., Steyn P. S. Pharmacokinetic, biologic, and epidemiologic differences in MPA- and NET-based progestin-only injectable contraceptives relative to the potential impact on HIV acquisition in women. Contraception. 2018. pii: S0010-7824(18)30524-9. doi: 10.1016/j.contraception.2018.12.001.Heffron R., Achilles S.L., Dorflinger L.J., Hapgood J.P., Kiarie J., Polis C.B., Steyn P.S. Pharmacokinetic, biologic, and epidemiologic differences in MPA- and NET-based progestin-only injectable contraceptives relative to the potential impact on HIV acquisition in women. Contraception. 2018. pii: S0010-7824(18)30524-9 (DOI:10.1016/j.contraception.2018.12.001).Schardein J. L, Birch R., Hesley R., Thorsrud B. A. Multigeneration repr oductive study of hydroxyprogesterone caproate (HPC) in the rat: laboratory results and clinical significance. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2012, 95(2):160- 174. doi: 10.1002/bdrb.21000.Schardein J.L, Birch R., Hesley R., Thorsrud B.A. Multigeneration reproductive study of hydroxyprogesterone caproate (HPC) in the rat: laboratory results and clinical significance. Birth Defects Res B Dev. Reprod. Toxicol. 2012, 95(2), 160-174 (DOI:10.1002/bdrb.21000).van Diepen H. A. Preclinical pharmacological profile of nomegestrol acetate, a synthetic 19-nor-progesterone derivative. Reprod Biol Endocrinol. 2012 8;10:85. doi: 10.1186/1477-7827-10-85Van Diepen H.A. Preclinical pharmacological profile of nomegestrol acetate, a synthetic 19-nor-progesterone derivative. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012, 8, 10, 85 (DOI:10.1186/1477-7827-10-85).Merck Sharp and Dohme Limited Summary of Product Characteristics: Zoely 2.5 mg/1.5 mg film-coated tablets. Electronic Medicines Compendium (eMC) 2011. Available from: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27581/SPC/Merck Sharp and Dohme Limited Summary of Product Characteristics: Zoely 2.5 mg/1.5 mg film-coated tablets. Electronic Medicines Compendium (eMC) 2011. Available from: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27581/SPC/.Шеина Н. И., Паршин В. А., Рыбаков Ю. Л., Гукасов В. М., Костяева М. Г., Семейкин А. В., Самойликов Р. В., Федотчева Т. А., Шимановский Н. Л. Оценка токсичности нового гестагена гестобутаноила в эксперименте на крысах и мышах. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018. 81(11). 18-25. Sheina N.I., Parshin V.A., Rybakov U.L., Gukasov V.M., Kostiaeva M.G., Semeikin A.V., Fedotcheva T.A., Shimanovsky N.L. Evaluation of the toxicity of new progestogen gestobutanoil in an experiment on rats and mice. Experimental and Clinical Pharmacology. 2018. 81(11): 18-25.Sheina N.I., Parshin V.A., Rybakov U.L., Gukasov V.M., Kostiaeva M.G., Semeikin A.V., Fedotcheva T.A., Shimanovsky N.L. Evaluation of the toxicity of new progestogen gestobutanoil in an experiment on rats and mice. Experimental and Clinical Pharmacology. 2018, 81(11), 18-25 (in Russian).Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Составители: Дурнев А.Д, Смольникова Н. М., Скосырева А. М. и др. / В «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А.Н. Миронова и др.- М., 2012.-Ч.1. – С.80-94Guidelines for the study of reproductive toxicity of drugs. Compilers: Durnev A.D., Smol’nikova N.M., Skosyreva A.M. etc. / in the «Guidelines for preclinical studies of pharmaceuticals» edited by Mironov A.N. etc. – M., 2012, 1, 80-94 (in Russian).Гуськова Т. А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их доклинического исследования. 2010 //Токсикологический вестник.- 2010.- №5.- С.2-6Gus’kova T.A. Preclinical toxicological study of drugs as a guarantee of safety of their preclinical study. Toxicological Bulletin. 2010, 5, 2-6 (in Russian).Дыбан А. П. Раннее развитие млекопитающих. – Л.: Наука, 1988. – 228 с.Dyban A.P. Early development of mammals. L., Science, 1988, 228 p (in Russian).Кирющенков Л. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод. М.: 1990. – 286 с.Kiryuschenkov L.P., Tarakhovsky M.L. Influence of drugs on the fetus. M., 1990, 286 p (in Russian).Amann R. P. Use of animal models for detecting specific alterations in reproduction.// Fundam. Appl. Toxicol. – 1982.- № 2.-P.13–16Amann R.P. Use of animal models for detecting specific alterations in reproduction. Fundam. Appl. Toxicol. 1982, 2, 13–16.Menegola E., Broccia M. L., Giavini E. Atlas of rat fetal skeleton double stained for bone and cartilage.// Teratology. – 2001. – № 64(3). – P.125–133.Menegola E., Broccia M.L., Giavini E. Atlas of rat fetal skeleton double stained for bone and cartilage. Teratology. 2001, 64(3), 125–133.Neubert D. Reproductive toxicology: the science today. // Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis. – 2002. – № 22. – P. 159–174.Neubert D. Reproductive toxicology: the science today. Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis. 2002, 22, 159–174.Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.: Мир, 1963. – 271 с.Bailey N. Statistical methods in biology. M., Mir, 1963, 271 p (in Russian).Kuang Y, Chen Q, Fu Y, Wang Y, Hong Q, Lyu Q, Ai A, Shoham Z. // Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2015.- №104(1).P.62-70. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.022.Kuang Y., Chen Q., Fu Y., Wang Y., Hong Q., Lyu Q., Ai A., Shoham Z. Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2015, 104(1), 62-70 (DOI:10.1016/j.fertnstert.2015.03.022).Федотчева Т. А., Шимановский Н. Л. Роль гестагенов в лечении эндометриоза. // Проблемы эндокринологии. – 2018.- №64(1).- С.54-61. doi: 10.14341/probl201864154-61.Fedotcheva T.A., Shimanovsky N.L. The role of gestagens in the treatment of endometriosis. Problems of endocrinology. 2018, 64(1), 54-61 (in Russian). (DOI:10.14341/probl201864154-61).Polikarpova AV, Levina IS, Sigai NV, Zavarzin IV, Morozov IA, Rubtsov PM, Guseva AA, Smirnova OV, Shchelkunova T.A.. Immunomodulatory effects of progesterone and selective ligands of membrane progesterone receptors. // Steroids. – 2019 -№145. – Р.5-18. doi: 10.1016/j.steroids.2019.02.009Polikarpova A.V., Levina I.S., Sigai N.V., Zavarzin I.V., Morozov I.A., Rubtsov P.M., Guseva A.A., Smirnova O.V., Shchelkunova T.A. Immunomodulatory effects of progesterone and selective ligands of membrane progesterone receptors. Steroids. 2019, 145, 5-18 (DOI:10.1016/j.steroids.2019.02.009).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.