toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2019-3-26-32toxreview-199Research ArticleСтатьиВЛИЯНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ НА СВЯЗЫВАЮЩУЮ И ЭСТЕРАЗНУЮ АКТИВНОСТЬ АЛЬБУМИНА ПО ОТНОШЕНИЮ К ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ ПО ДАННЫМ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯEFFECTS OF FATTY ACIDS ON BINDING AND ESTERASE ACTIVITY OF ALBUMIN TOWARDS ORGANOPHOSPHORUS COMPOUNDS ACCORDING TO MOLECULAR MODELING APPROACHБелинскаяД. А.BelinskayaD. A.

Белинская Дарья Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории сравнительной физиологии сенсорных систем

194223, г. Санкт-Петербург

Belinskaia Daria Alexandrovna

194223, Saint Petersburg

d_belinskaya@mail.ruБаталоваА. А.BatalovaA. A.

Баталова Анастасия Александровна , аспирант, младший научный сотрудник лаборатории сравнительной биохимии ферментов

194223, г. Санкт-Петербург

Batalova Anastasia Alexandrovna

194223, Saint Petersburg

batalova.phys@gmail.comГончаровН. В.GoncharovN. V.

Гончаров Николай Васильевич, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Федерального государственного унитарного предприятия «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» федерального медико-биологического агентства России; заведующий лабораторией сравнительной биохимии ферментов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

194223, г. Санкт-Петербург, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область

Goncharov Nikolay Vasil’evich

194223, Saint Petersburg, 188663, p.o. Kuz’molovsky, Leningrad Region

ngoncharov@gmail.comФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАНРоссияI.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of ScienceRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН; Федеральное государственное унитарное предприятие «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» Федерального медико-биологического агентстваРоссияI.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Science; Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human EcologyRussian Federation201928062019032632Copyright © Белинская Д.А., Баталова А.А., Гончаров Н.В., 20192019Белинская Д.А., Баталова А.А., Гончаров Н.В.Belinskaya D.A., Batalova A.A., Goncharov N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/199

Одна из актуальных задач клинической токсикологии – разработка терапии, направленной на стехиометрическую и/или каталитическую детоксикацию фосфорорганических соединений (ФОС) в кровеносном русле, что предотвратит попадание яда в нервно-мышечные и нейрональные синапсы и поможет избежать необратимых последствий отравления. Вспомогательным вариантом детоксикации ФОС в кровеносном русле может стать направленное воздействие на альбумин, основной транспортный белок крови, с помощью молекул, модулирующих его связывающие и/или эстеразные свойства. Цель представленного исследования – методами молекулярного моделирования на примере параоксона и олеиновой кислоты оценить влияние жирных кислот на связывающую и эстеразную активность альбумина человека по отношению к ФОС. Согласно полученным данным, повышенная концентрация жирных кислот в крови будет снижать вероятность связывания параоксона с альбумином и уменьшать вероятность псевдоэстеразной реакции.

One of the urgent tasks of clinical toxicology is the development of therapy aimed at stoichiometric and/or catalytic detoxification of organophosphorus compounds in the bloodstream, which will prevent the poison’s entering the neuromuscular and neuronal synapses and help to avoid irreversible consequences of poisoning. An auxiliary option for the detoxification of organophosphorus compounds in the bloodstream may be a directed effect on albumin, the main transport protein of the blood, by means of molecules modulating its binding and/or esterase properties. The aim of the present study is to evaluate the effect of fatty acids on the binding and esterase activity of human albumin to organophosphorus compounds by molecular modeling methods on the example of paroxone and oleic acid. According to the data obtained, an increased concentration of fatty acids in the blood reduces the likelihood of paraoxon binding to albumin and pseudo-esterase reaction.

сывороточный альбумин человекафосфорорганические соединенияжирные кислотымолекулярное моделированиеhuman serum albuminorganophosphorus compoundsfatty acidsmolecular modelingРоссийский фонд фундаментальных исследований (грант 18-015-00304) и в рамках госзадания АААА-А18-118012290142-9ReferencesPeter J.V., Jerobin J., Nair A., Bennett A., Samuel P., Chrispal A. et al. Clinical profile and outcome of patients hospitalized with dimethyl and diethyl organophosphate poisoning. Clin. Toxicol. (Phila) 2010; 48: 916-23.Peter J.V., Jerobin J., Nair A., Bennett A., Samuel P., Chrispal A. et al. Clinical profile and outcome of patients hospitalized with dimethyl and diethyl organophosphate poisoning. Clin. Toxicol. (Phila) 2010; 48: 916-23.King A.M., Aaron C.K. Organophosphate and carbamate poisoning. Emerg. Med. Clin. North Am. 2015; 33: 133-151.King A.M., Aaron C.K. Organophosphate and carbamate poisoning. Emerg. Med. Clin. North Am. 2015; 33: 133-151.Sogorb M.A., Garcia-Arguelles S., Carrera V., Vilanova E. Serum albumin is as efficient as paraxonase in the detoxication of paraoxon at toxicologically relevant concentrations. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21: 1524-9.Sogorb M.A., Garcia-Arguelles S., Carrera V., Vilanova E. Serum albumin is as efficient as paraxonase in the detoxication of paraoxon at toxicologically relevant concentrations. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21: 1524-9.Li B., Nachon F., Froment M.T., Verdier L., Debouzy J.C., Brasme B. et al. Binding and hydrolysis of soman by human serum albumin. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21: 421-31.Li B., Nachon F., Froment M.T., Verdier L., Debouzy J.C., Brasme B. et al. Binding and hydrolysis of soman by human serum albumin. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21: 421-31.Goncharov N.V., Belinskaia D.A., Shmurak V.I., Terpilowski M.A., Jenkins R.O., Avdonin P.V. Serum albumin binding and esterase activity: mechanistic interactions with organophosphates. Molecules 2017; 22: E1201.Goncharov N.V., Belinskaia D.A., Shmurak V.I., Terpilowski M.A., Jenkins R.O., Avdonin P.V. Serum albumin binding and esterase activity: mechanistic interactions with organophosphates. Molecules 2017; 22: E1201.Гончаров Н.В., Белинская Д.А., Разыграев А.В., Уколов А.И. О ферментативной активности альбумина. Биоорг. химия 2015; 41: 131-44.Goncharov N.V., Belinskaya D.A., Ukolov A.I., Razygraev A.V. On the enzymatic activity of albumin. Russ. J. Bioorg. Chem. 2015; 41: 131-44 (in Russian).Duran M. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Ketone Body Handling. In: Blau N., Duran M., Blaskovics M.E., Gibson K.M., eds. Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. Berlin, Heidelberg: Springer; 2003: 309-34.Duran M. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Ketone Body Handling. In: Blau N., Duran M., Blaskovics M.E., Gibson K.M., eds. Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. Berlin, Heidelberg: Springer; 2003: 309-34.Reichenwallner J., Hinderberger D. Using bound fatty acids to disclose the functional structure of serum albumin. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1830(12): 5382-93.Reichenwallner J., Hinderberger D. Using bound fatty acids to disclose the functional structure of serum albumin. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1830(12): 5382-93.Dasgupta A., Crossey M.J. Elevated free fatty acid concentrations in lipemic sera reduce protein binding of valproic acid significantly more than phenytoin. Am. J. Med. Sci. 1997; 313: 75-9.Dasgupta A., Crossey M.J. Elevated free fatty acid concentrations in lipemic sera reduce protein binding of valproic acid significantly more than phenytoin. Am. J. Med. Sci. 1997; 313: 75-9.Takamura N., Shinozawa S., Maruyama T., Suenaga A., Otagiri M. Effects of fatty acids on serum binding between furosemide and valproic acid. Biol. Pharm. Bull. 1998; 21: 174-6.Takamura N., Shinozawa S., Maruyama T., Suenaga A., Otagiri M. Effects of fatty acids on serum binding between furosemide and valproic acid. Biol. Pharm. Bull. 1998; 21: 174-6.Vorum H., Honore´ B. Influence of fatty acids on the binding of warfarin and phenprocoumon to human serum albumin with relation to anticoagulant therapy. J. Pharm. Pharmacol. 1996; 48: 870-5.Vorum H., Honore´ B. Influence of fatty acids on the binding of warfarin and phenprocoumon to human serum albumin with relation to anticoagulant therapy. J. Pharm. Pharmacol. 1996; 48: 870-5.van der Vusse G.J. Albumin as fatty acid transporter. Drug Metab. Pharmacokinet. 2009; 24(4): 300-7.van der Vusse G.J. Albumin as fatty acid transporter. Drug Metab. Pharmacokinet. 2009; 24(4): 300-7.Rizzuti B., Bartucci R., Sportelli L., Guzzi R. Fatty acid binding into the highest affinity site of human serum albumin observed in molecular dynamics simulation. Arch. Biochem. Biophys. 2015; 579: 18-25.Rizzuti B., Bartucci R., Sportelli L., Guzzi R. Fatty acid binding into the highest affinity site of human serum albumin observed in molecular dynamics simulation. Arch. Biochem. Biophys. 2015; 579: 18-25.Abraham M.J., Murtola T., Schulz R., Pall S., Smith J.C., Hess B. et al. GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX. 2015; 1-2: 19-25.Abraham M.J., Murtola T., Schulz R., Pall S., Smith J.C., Hess B. et al. GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX. 2015; 1-2: 19-25.Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., Hermans J. Interaction models for water in relation to protein hydration. In: Pullman B., ed. Intermolecular forces. Dordrecht: Reidel D. Publishing Company; 1981: 331-42.Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., Hermans J. Interaction models for water in relation to protein hydration. In: Pullman B., ed. Intermolecular forces. Dordrecht: Reidel D. Publishing Company; 1981: 331-42.Bussi G., Donadio D., Parrinello M. Canonical sampling through velocity rescaling. J. Chem. Phys. 2007; 126: 014101.Bussi G., Donadio D., Parrinello M. Canonical sampling through velocity rescaling. J. Chem. Phys. 2007; 126: 014101.Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., di Nola A., van Gunsteren W.F., Haak J.R. Molecular dynamics with coupling to an external bath . J. Chem. Phys. 1984; 81: 3684-90.Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., di Nola A., van Gunsteren W.F., Haak J.R. Molecular dynamics with coupling to an external bath . J. Chem. Phys. 1984; 81: 3684-90.Darden T., York D., Pedersen L. Particle mesh Ewald: An N·log(N) method for Ewald sums in large systems. J. Chem. Phys. 1993; 3: 10089-92.Darden T., York D., Pedersen L. Particle mesh Ewald: An N·log(N) method for Ewald sums in large systems. J. Chem. Phys. 1993; 3: 10089-92.Hess B., Bekker H., Berendsen H.J.C., Fraaije J.G.E.M. LINCS: A linear constraint solver for molecular simulations. J. Comp. Chem. 1997; 8: 1463-73.Hess B., Bekker H., Berendsen H.J.C., Fraaije J.G.E.M. LINCS: A linear constraint solver for molecular simulations. J. Comp. Chem. 1997; 8: 1463-73.Genheden S., Ryde U. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opin. Drug Discov. 2015; 10: 449-61.Genheden S., Ryde U. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opin. Drug Discov. 2015; 10: 449-61.Kumari R., Kumar R. Open Source Drug Discovery Consortium, Lynn A. g_mmpbsa – a GROMACS tool for high-throughput MM-PBSA calculations. J. Chem. Inf. Model. 2014; 54: 1951-62.Kumari R., Kumar R. Open Source Drug Discovery Consortium, Lynn A. g_mmpbsa – a GROMACS tool for high-throughput MM-PBSA calculations. J. Chem. Inf. Model. 2014; 54: 1951-62.Белинская Д.А., Таборская К.И., Авдонин П.В., Гончаров Н.В. Модуляция жирными кислотами сайтов взаимодействия альбумина с параоксоном: анализ методами молекулярного моделирования. Биоорг. химия 2017; 43: 347-56.Belinskaia D.A., Taborskaya K.I., Goncharov N.V., Avdonin P.V. Modulation of the albumin– paraoxon interaction sites by fatty acids: analysis by the molecular modeling methods. Russ. J. Bioorg. Chem. 2017; 43: 359-67.Белинская Д.А., Шмурак В.И., Таборская К.И., Авдонин П.П., Авдонин П.В., Гончаров Н.В. Сравнительный анализ in silico связывания параоксона сывороточным альбумином человека и быка. ЖЭБФ 2017; 53: 170-7.Belinskaya D.A., Taborskaya K.I., Goncharov N.V., Shmurak V.I., Avdonin P.P., Avdonin P.V. In silico analysis of paraoxon binding by human and bovine serum albumin. J. Evol. Biochem. Physiol. 2017; 53: 191-9. (in Russian)Jacob R.B., Michaels K.C., Anderson C.J., Fay J.M., Dokholyan N.V. Harnessing Nature’s Diversity: Discovering organophosphate bioscavenger characteristics among low molecular weight proteins. Sci. Rep. 2016; 6:37175.Jacob R.B., Michaels K.C., Anderson C.J., Fay J.M., Dokholyan N.V. Harnessing Nature’s Diversity: Discovering organophosphate bioscavenger characteristics among low molecular weight proteins. Sci. Rep. 2016; 6:37175.Yamasaki K., Hyodo S., Taguchi K., Nishi K., Yamaotsu N., Hirono S. et al. Long chain fatty acids alter the interactive binding of ligands to the two principal drug binding sites of human serum albumin. PLoS One 20179; 12(6): e0180404.Yamasaki K., Hyodo S., Taguchi K., Nishi K., Yamaotsu N., Hirono S. et al. Long chain fatty acids alter the interactive binding of ligands to the two principal drug binding sites of human serum albumin. PLoS One 20179; 12(6): e0180404.Avci B., Bilge S.S., Arslan G., Alici O., Darakci O., Baratzada T. et al. Protective effects of dietary omega-3 fatty acid supplementation on organophosphate poisoning. Toxicol. Ind. Health. 2018; 34(2): 69-82.Avci B., Bilge S.S., Arslan G., Alici O., Darakci O., Baratzada T. et al. Protective effects of dietary omega-3 fatty acid supplementation on organophosphate poisoning. Toxicol. Ind. Health. 2018; 34(2): 69-82.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.