toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2019-4-32-37toxreview-213Research ArticleСтатьиОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРОИЗВОДНОГО АРИЛАЦЕТАМИДА GR 89,696, ОБЛАДАЮЩЕГО АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮSAFETY ASSESSMENT OF ARYLACETAMIDE DERIVATIVE GR 89,696 WITH ANALGESIC ACTIVITYБыковаА. Ф.BykovaA. F.

Быкова Анна Федоровна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

195043, Санкт-Петербург

Bykova Anna Fedorovna

195043, Saint Petersburg

anna-kurpyakova@rambler.ruГаланС. Е.GalanS. E.

Галан Сергей Евгеньевич - кандидат химических наук, старший научный сотрудник.

195043, Санкт-Петербург

Galan Sergej Evgen’evich

195043, Saint Petersburg

sergey-x-70@mail.ruМалягинВ. Ю.MalyaginV. Yu.

Малягин Вадим Юрьевич - научный сотрудник.

195043, Санкт-Петербург

Maljagin Vadim Jur’evich

195043, Saint Petersburg

СубботинаС. Н.SubbotinaS. N.

Субботина Светлана Николаевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

195043, Санкт-Петербург

Subbotina Svetlana Nikolaevna

ssubbotina@inbox.ruФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства Обороны Российской ФедерацииРоссияScientific Research Testing Institute of Military Medicine, Ministry of Defense of the Russian FederationRussian Federation201928082019043237Copyright © Быкова А.Ф., Галан С.Е., Малягин В.Ю., Субботина С.Н., 20192019Быкова А.Ф., Галан С.Е., Малягин В.Ю., Субботина С.Н.Bykova A.F., Galan S.E., Malyagin V.Y., Subbotina S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/213

Проведено изучение анальгетической активности и побочных эффектов субстанции производного арилацетамида GR 89,696. Показано, что возникновение анальгетического эффекта сопровождается изменением соотношения между болевыми и альтернативными паттернами поведения, при этом снижение выраженности нормального поведения отмечается только после введения образца в максимальной анальгетической дозе 2000 мкг/кг. В качестве побочных эффектов при внутримышечном введении образца в диапазоне доз 1-100 мкг/кг показано последовательное развитие замирания, адинамии, ослабление рефлекса переворачивания, значительное увеличение диуреза. Негативного влияния образца на дыхательную и сердечно-сосудистую функции животных не выявлено. Терапевтический индекс (более 2900) и фактор безопасности (менее 0,02), рассчитанные на основе полученных данных, позволяют рассматривать GR 89,696 в качестве потенциального обезболивающего средства, однако для установления возможности его практического использования необходимо более детальное изучение побочных эффектов соединения.

The analgesic activity and side effects of arylacetamide derivative GR 89,696 have been studied. It has been shown that the occurrence of analgesic effect is accompanied by a change in the ratio between pain and alternative patterns of behavior, while the decrease in the severity of normal behavior is observed only after the introduction of the sample at a maximum analgesic dose of 2000 |ig/kg. The consistent developments of fading, adynamia, weakening of the flip reflex, a significant increase in diuresis are the side effects of intramuscular administration of the sample in the dose range of 1-100 |ig/kg. Negative influence of the sample on respiratory and cardiovascular functions of animals has not been revealed. Therapeutic index (more than 2900) and safety factor (less than 0.02) calculated on the basis of the obtained data allow to consider GR 89,696 as a potential anesthetic, however, to establish the possibility of its practical use a more detailed study of the side effects of the compound is necessary.

GR 89696агонисты к-опиоидныхрецепторовпобочные эффектыанальгетическая активностьGR 89696opioid receptor agonistsside effectsanalgesic activityReferencesГузеватых Л.С. Поиск новых средств фармакологической регуляции болевой чувствительности среди фрагментов атипичных опиоидных пептидов: Автореф. дис... док. биол. наук, М.; 2009.Guzevatykh L.S. Search for new means of pharmacological regulation of pain sensitivity among fragments of atypical opioid peptides: autoref. dis... Doc. Biol. Sciences, M.; 2009 (in Russian).Fields H.L. The doctor's dilemma: opiate analgesics and chronic pain. Neuron. 2011; 69 (4): 591-594.Fields, H. L. The doctor's dilemma: opiate analgesics and chronic pain. Neuron. 2011; 69 (4): 591-594.Ahlbeck K. Opioids: a two-faced Janus. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (2): 439-448.Ahlbeck K. Opioids: a two-faced Janus. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (2): 439-448.Кубынин А.Н., Пчелинцев Э.Э. Опиоид-ные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов. РМЖ. 2007; 5: 417-425.Kubanin A.N., PchelintsevE.E. Opioid analgesics: ways to improve the treatment of pain. Russian Medical Journal 2007; 5: 417-425 (in Russian).Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А. Современные аспекты терапии боли: опиаты. Качественная клиническая практика. 2001; 2: 2-13.Ignatov Yu.D., ZaitsevA.A. Modern aspects of pain therapy: opiates. Good clinical practice. 2001; 2: 2-13 (in Russian).Kivell B., Prisinzano T.E. Kappa opioids and the modulation of pain. Psychopharmacology. 2010; 210 (2): 109-119.Kivell B., Prisinzano T.E. Kappa opioids and the modulation of pain. Psychopharmacology. 2010; 210 (2): 109-119.Collett B.J. Opioid tolerance: the clinical perspective. Br. J. Anaesth. 1998; 81 (1): 58-68.CollettB.J. Opioid tolerance: the clinical perspective. Br. J. Anaesth. 1998; 81 (1): 58-68.Ballantyne J.C., Mao J. Opioid therapy for chronic pain. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (20): 1943-1953.Ballantyne J.C., Mao J. Opioid therapy for chronic pain. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (20): 1943-1953.Lemos J.C., Chavkin C. Kappa opioid receptor function. In: Pasternak G., ed. The opiate receptors. 2th ed. New York: Humana; 2011: 226-305.Lemos J.C., Chavkin C. Kappa opioid receptor function. In: Pasternak G., ed. The opiate receptors. 2nd ed. New York: Humana; 2011: 226-305.Vanderah T.W. Delta and kappa opioid receptors as suitable drug targets for pain. Clin. J. Pain. 2010; 26 (Suppl. 10): 10-15.Vanderah T. W. Delta and kappa opioid receptors as suitable drug targets for pain. Clin. J. Pain. 2010; 26 (Supplement. 10): 10-15.Carlezon W.A.Jr., Beguin C., Knoll A.T., Cohen B.M. Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders. Pharmacol. Ther. 2009; 123 (3): 334-343.Carlezon W.A. Jr., Begin C., Knoll A.T., Cohen B. M. Kappa-opioid ligands in the study and treatment of mood disorders. Pharmacol. Ther. 2009; 123 (3): 334-343.Raehal K.M., Bohn L.M. Mu opioid receptor regulation and opiate responsiveness. AAPS J. 2005; 7 (3): 587-591.Raehal K.M., Bohn L.M. Mu opioid receptor regulation and opiate responsiveness. AAPS J. 2005; 7 (3): 587-591.Yekkirala A.S. Opioid receptors in analgesic drug design - the past, present and future. J. of Postdoctoral Research. 2013; 1 (4): 9-23.Yekkirala A.S. Opioid receptors in analgesic drug design - the past, present and future. J. of Postdoctoral Research. 2013; 1 (4): 9-23.Rusovici D.E., Negus S.S., Mello N.K., BidlackJ.M. Kappa-opioid receptors are differentially labeled by arylacetamides and benzomorphans. Eur. J. Pharmacol. 2004; 485 (1): 119-125.Rusovici D.E., Negus S.S., Mello N.K., Bidlack J.M. Kappa-opioid receptors are differentially labeled by arylacetamides and benzomorphans. Eur. J. Pharmacol. 2004; 485 (1): 119-125.Nagase H., Fujii H. Opioids in preclinical and clinical trials. Top. Curr. Chem. 2011; 299: 29-62.Nagase H., Fujii H. Opioids in preclinical and clinical trials. Top. Curr. Chem. 2011; 299: 29-62.Aldrich J.V. Narcotic analgesics. Am. J. Pharm. Educ. 1993; 57: 153-161.Aldrich J.V. Narcotic Analytics. Am. J. Pharm. Educ. 1993; 57: 153-161.Piercey M.F., Einspahr F.J. Spinal analgesic actions of kappa receptor agonists, U50488H and spiradoline (LI-62066). J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 267-271.Piercey M.F., Einspahr F.J. Spinal analgesic actions of kappa receptor agonists, U 50488H and spiradoline (U-62066). J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 267-271.Gharagozlou P., Hashemi E., DeLorey T.M., Clark G.D., Lameh J. Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors. BMC Pharmacol. 2006; 6:3.Gharagozlou P., Hashemi E., DeLorey T.M., Clark D.G., Lameh J. Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors. BMC Pharmacol. 2006; 6:3.Kumar V., Marella M.A., Cortes-Burgos L., Chang A.C., Cassel J.A., Daubert J.D. et al. Arylacetamides as peripherally restricted kappa opioid receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000; 10 (22): 2567-2570.Kumar V., Marella, M.A., Cortes-Burgos L., Chang A.C., Cassel, J.A., Daubert, J.D. et al. Arylacetamides as peripherally restricted kappa opioid receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000; 10 (22): 2567-2570.Vonvoigtlander P.F., Lahti R.A., Ludens J.H. U-50,488: a selective and structurally novel non-Mu (kappa) opioid agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983; 224 (1): 7-12.Vonvoigtlander P.F., Lahti R.A., Ludens J.H. U-50,488: a selective and structurally novel non-Mu (kappa) opioid agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983; 224 (1): 7-12.Pande A.C., Pyke R.E., GreinerM., CooperS.A., Benjamin R., Pierce M.W. Analgesic efficacy of the kappa-receptor agonist, enadoline, in dental surgery pain Clin. Neuropharmacol., 19 (1), 92-97 (1996).Pande A.C., Pyke R.E., Greiner M., Cooper S.A., Benjamin R., Pierce M.W. Analytical efficiency of the kappa-receptor agonist, enadoline, in dental surgery pain clinic. Neuropharmacol., 19 (1), 92-97 (1996).Kumor K.M., Haertzen C.A., Johnson R.E., Kocher T., Jasinski D. Human psychopharmacology of ketocyclazocine as compared with cyclazocine, morphine and placebo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 238 (3): 960-968.Kumor K.M., Haertzen C.A., Johnson R.E., Kocher T., Jasinski D. Human psychopharmacology of ketocyclazocine as compared with cyclazocine, morphine and placebo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 238 (3): 960-968.Wadenberg M.L. A review of the properties of spiradoline: a potent and selective kappa-opioid receptor agonist. CNS Dr. Rev. 2003; 9 (2): 187-201.Wadenberg M.L. A review of the properties of spiradoline: a potent and selective kappa-opioid receptor agonist. CNS Dr. Rev. 2003; 9 (2): 187-201.Reece P.A., Sedman A.J., Rose S., Wright D.S., Dawkins R., Rajagopalan R. Diuretic effects, pharmacokinetics, and safety of a new centrally acting kappa-opioid agonist (CI-977) in humans. J. Clin. Pharmacol. 1994; 34 (11): 1126-1132.Reece P.A., Sedman A.J., Rose S., Wright D.S., Dawkins R., Rajagopalan R. Diuretic effects, pharmaceuticals, and safety of a new centrally acting kappa-opioid agonist (CI-977) in humans. J. Clin. Pharmacol. 1994; 34 (11): 1126-1132.Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012.Mironov A. N., ed. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part 1. M.: Grif and K, 2012 (in Russian).БурешЯ., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа; 1991.Buresh J., Buresova O., Houston J. P. Techniques and basic experiments for study of brain and behavior. M.: Higher school; 1991 (in Russian).Shiotsuki H., Yoshimi K., Shimo Y. A rotarod test for evaluation of motor skill learning. J. Neurosci. Methods. 2010; 189 (2): 180-185.Shiotsuki H., Yoshim K., Shimo Y. A rotarod test for evaluation of motor skill learning. J. Neurosci. Methods. 2010; 189 (2): 180-185.Юнкеров В.И., Григорьев С.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2005.Junkerov V.I., Grigoriev S.I. Mathematical and statistical processing of medical research data. SPb.: MMA, 2005 (in Russian).Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз; 1963.Belenky M.L. Elements of quantitative assessment of pharmacological effect. L.: Medgiz; 1963 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.