toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2021-1-14-19toxreview-371Research ArticleСтатьиМОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В ПЕЧЕНИ КРЫС ПРИ ОСТРОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ТРАНСПЛАНТАЦИИ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОКDOSE-DEPENDENT CHARACTER OF DISTURBANCE OF HEMATOPOIETIC AND IMMUNE SYSTEMS FUNCTION, PRODUCTION OF SOME HORMONES IN EXPERIMENTAL URANIUM ACETATE DIHYDRATE EXPOSUREТрапезниковаЕ. Г.TrapeznikovaЕ. G.

Трапезникова Елена Геннадьевна, научный сотрудник лаборатории спортивной гигиены  

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский

Trapeznikova Elena Gennad’evna

192019, Saint Petersburg

pishite22@mail.ruПоповВ. Б.PopovV. В.

Попов Вадим Борисович, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории общей токсикологии и гигиенического нормирования  

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский

Popov Vadim Borisovich

192019, Saint Petersburg

vpopovlr@mail.ruРадиловА. С.RadilovA. S.

Радилов Андрей Станиславович, доктор медицинских наук, профессор, и.о. директора 

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский

Radilov Andrej Stanislavovich

192019, Saint Petersburg

a.radilov@icloud.comШиловВ. В.ShilovV. V.

Шилов Виктор Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой токсикологии, экстремальной и водолазной медицины 

191015, г. СанктПетербург

Shilov Viktor Vasil’evich

197376, Saint Petersburg

VShilov@inbox.ruФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА РоссииRussian FederationФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА РоссииРоссияInstitute of Toxicology of the Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имБ И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияSmorodintsev Research Institute of Influenza,Russian Federation202107032021111419Copyright © Трапезникова Е.Г., Попов В.Б., Радилов А.С., Шилов В.В., 20212021Трапезникова Е.Г., Попов В.Б., Радилов А.С., Шилов В.В.Trapeznikova Е.G., Popov V.В., Radilov A.S., Shilov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/371

Проведено экспериментальное моделирование острого токсического гепатита у лабораторных животных (половозрелых крыс-самцов линии «Wistar») с помощью однократного внутрижелудочного введения масляного раствора четыреххлористого углерода (CCl4) в дозе 1500 мг/кг. Гистологически подтверждено, что CCl4 вызывает обширные центролобулярные некротические изменения паренхимы печени, нарушение углеводного и белкового обмена в гепатоцитах, с последующим развитием жировой дистрофии органа. С целью изучения терапевтического потенциала клеточных культур для терапии поражений при остром токсическом гепатите использовали линию мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК) дифференцированных из эмбриональных тканей мышей. Животные были разделены на две экспериментальные группы: 1-я группа (контроль) – введение CCl4 в дозе 1500 мг/кг; 2-я группа – введение CCl4 в дозе 1500 мг/кг, через 8 часов внутривенная инъекция суспензии содержащей ММСК в количестве 1,5 млн. на животного. В ходе исследования была доказана миграция трансплантированных ММСК мыши в пораженную ткань печени крыс. Выявлено положительное действие трансплантированных ММСК на основные патофизиологические процессы при остром токсическом гепатите у крыс, проявляющиеся в уменьшении некротических, воспалительных и дистрофических процессов в паренхиме печени. По данным морфометрического анализа, инъекция суспензии ММСК приводила к статистически значимому уменьшению площади воспалительных инфильтратов на 3-е и 5-е сутки, уменьшению проявлений жировой дистрофии на 7-е сутки после воздействия CCl4. Полученные результаты свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале ММСК для коррекции состояний при острых токсических поражениях печени.

The paper presents the results of an experimental study of the dose-dependent nature of functional changes in the body systems under chronic administration of uranyl acetate dihydrate in doses of 0.5 and 5.0 mg/kg per element for 18 weeks. The study was performed on 45 male outbred rats. It has been shown that uranyl acetate dihydrate in a dose of 0.5 mg/kg had no significant effect on hematological parameters. At the same time, activation of bactericidal activity of neutrophils, a decrease in the immunoregulatory index, and an increase in the blood concentration of tumor necrosis factor (TNF-α) have been revealed. The toxicant administered to rats in a dose of 5 mg/kg led to a decrease in the absolute number of erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, platelets, the release of myelocytes into the blood, basophilia, monocytosis, the appearance of leukolysis cells and plasmatization of lymphocytes. On the part of the immune system, an increase in the biocidal capacity of neutrophilic granulocytes, TNF-α production, an increase in the number of CD8+ cells, and a reduction in the CD4+/CD8+ ratio have been found. Uranyl acetate dihydrate had a dose-dependent effect only on the number of cytotoxic T-lymphocytes, T-cells with the CD4+CD8+ phenotype, on the immunoregulatory index, and on the level of TNF-α. Hyperglycemia and glucosuria were also dose-dependent. An increase in glucose in the blood and urine indicated a violation of carbohydrate metabolism and kidney function. There was a decrease in the concentration of thyroxine, testosterone and an increase in the level of insulin. Uranyl acetate dihydrate led to the development of insulin resistance. The level of hormones did not depend on the dose of the toxicant administered to the animals.

морфометрическое исследованиечетыреххлористый углеродострый токсический гепатитмультипотентные мезенхимальные стволовые клеткилечение токсического пораженияuranyl acetate dihydratehematopoiesishormonesimmune systemReferencesО состоянии санитарно-эпидемио- логического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: Госу- дарственный доклад. – М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2020; 299.On the state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Russian Federation in 2019: State report. - M.: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare. 299 ;2020 (in Russian).Официальный сайт Росстата // URL: https://gks.ru/folder/13721Official website of Russian statistics.URL: https://gks.ru/folder/13721 (in Russian).Антоненко О.М. Токсические поражения печени: пути фармакологической коррек- ции. Поликлиника MC. 2013; 6:(2): 45-51.Antonenko O.M. Toxic liver damage: ways of pharmacological correction. Polyclinic MC. 51-45 :(2):6 ;2013 (in Russian).Stravitz R.T., Lee W.M. Acute liver failure. Lancet. 2019; 394: 869-881.Stravitz R.T., Lee W.M. Acute liver failure.Lancet. 881-869 :394 ;2019.Esquer F., Esquer M., Parrau D., Carpio D., Yañez A., Cong P. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type I diabetic mice. Biol. Blood Marrow Transplant. 2008; 14: 631-40.Esquer F., Esquer M., Parrau D., Carpio D., Yañez A., Cong P. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type I diabetic mice. Biol. Blood Marrow Transplant. ;2008 40-631 :14.Wang J., Wan H. Mesenchymal stromal cells as a therapeutic treatment for ischemic stroke. Neuroscience bull. 2014; 30: 524-35.Wang J., Wan H. Mesenchymal stromal cells as a therapeutic treatment for ischemic stroke. Neuroscience bull. ;2014 35-524 :30.Протасова Г.А., Шабашева Л.В., Попов В.Б. Коррекция токсического поражения печени стволовыми клетками. Токсико-логический вестник. 2020; (4): 21-26. https://doi.org/10.36946/0869-7922- 2020-4-21-26.Protasova G.A., Shabasheva L.V., Popov V.B. Stem cell correction of toxic liver lesions. Toxicological Review. :(4) ;2020 26-21. https://doi.org/-0869/10.36946 26-21-4-2020-7922 (in Russian).Айрапетов Г.А., Загородий Н.В., Воротников А.А. Экспериментальный метод замещения костно-хрящевых дефектов суставов (ранние результаты).Медицинский вестник Юга России. 2019; 10(2): 71-76.Airapetov G.A., Zagorodiy N.V., Vorotnikov A.A. An experimental method for the replacement of osteochondral defects of the joints (early results). Medical Bulletin of the South of Russia.76-71 :(2)10 ;2019 (in Russian).Ball L.M., Bernardo M.E., Roelofs H., Lankester A., Cometa A., Egeler M.R., et al. Co-transplantation of ex vivo-expanded mesenchymal stem cells accelerates lymphocytes recovery and may reduce the risk of graft failure in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation.Blood. 2007; 10: 2764-2767.Ball L.M., Bernardo M.E., Roelofs H., Lankester A., Cometa A., Egeler M.R., et al. Co-transplantation of ex vivo-expanded mesenchymal stem cells accelerates lymphocytes recovery and may reduce the risk of graft failure in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation.Blood. 2767-2764 :10 ;2007.Le Blanc K., Samuelsson H., Gustafsson B., Remberger M., Sundberg B., Arvidson J., et al. Transplantation of mesenchymal stem cells to enhance engraftment of hematopoietic stem cells. Leukemia. 2007; 21(8): 1733-1738.Le Blanc K., Samuelsson H., Gustafsson B., Remberger M., Sundberg B., Arvidson J., et al. Transplantation of mesenchymal stem cells to enhance engraftment of hematopoietic stem cells. Leukemia. 1738-1733 :(8)21 ;2007.Wyse R.D. Use of genetically modified mesenchymal stem cells tо treat neurodegeneration diseases. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15: 1719-1745.Wyse R.D. Use of genetically modified mesenchymal stem cells tо treat neurodegeneration diseases. Int. J. Mol.Sci. 1745-1719 :15 ;2014.Jo C.H., Lee Y.G., Shin W.H., Kim H.,Chai J.W., Jeong E.C., et al. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial. Stem Cells. 2014; 32: 1254–1266.Jo C.H., Lee Y.G., Shin W.H., Kim H., Chai J.W., Jeong E.C., et al. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial. Stem Cells. 1266–1254 :32 ;2014.Huebner K., Frank R.M., Getgood A. Ortho-Biologics for Osteoarthritis. Clinics in Sports Medicine. 2019; 38(1): 123-141.Huebner K., Frank R.M., Getgood A. Ortho-Biologics for Osteoarthritis. Clinics in Sports Medicine. 141-123 :(1)38 ;2019.Golchin A., Tahereh Z. F., Khojasteh A., Soleimanifar F., Ardeshirylajimi A. The Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Skin Diseases: An Update and Concise Review. Current Stem Cell Research & Therapy.2019; 14(1): 22-33.Golchin A., Tahereh Z. F., Khojasteh A., Soleimanifar F., Ardeshirylajimi A. The Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Skin Diseases: An Update and Concise Review. Current Stem Cell Research & Therapy.33-22:(1)14 ;2019.Li M., Ma J., Gao Y., Yang L. Cell sheet technology: a promising strategy in regenerative medicine. Cytotherapy. 2019; 21(1): 3–16.Li M., Ma J., Gao Y., Yang L. Cell sheet technology: a promising strategy in regenerative medicine. Cytotherapy. ;2019 16–3:(1)21.Konno T., Akito K., Kurita K., Ito Y.Formation of embryoid bodies by mouse embryonic stem cells on plastic surfaces.Journal of Bioscience and Bioengineering. 2005; 100(1): 88 - 93.Konno T., Akito K., Kurita K., Ito Y. Formation of embryoid bodies by mouse embryonic stem cells on plastic surfaces. Journal of Bioscience and Bioengineering. 93 - 88 :(1)100 ;2005.Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini Fc., Krause Ds., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8(4):315-317.Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini Fc., Krause Ds., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 317-315 :(4)8 ;2006.Мужикян А.А., Макарова М.Н., Гущин Я.А. Особенности гистологической об- работки органов и тканей лабораторных животных. СПб: Международный вестник ветеринарии. 2014; 2: 103–9.Muzhikyan A.A., Makarova M.N., Gushchin Ya.A. Features of histological processing of organs and tissues of laboratory animals. SPb: International Veterinary Bulletin. 9-103 :2 ;2014 (in Russian).Kinnaird T., Stabile E., Burnett M.S., Lee C.W., Barr S., Fuchs S., Epstein S.E. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. Circ Res. 2004; 94: 678–685.Kinnaird T., Stabile E., Burnett M.S., Lee C.W., Barr S., Fuchs S., Epstein S.E. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. Circ Res. ;2004 685–678 :94.Stagg J., Galipeau J. Mechanisms of Immune Modulation by Mesenchymal Stromal Cells and Clinical Translation. Curr.Mol. Med. 2013; 13(5): 856-867.Stagg J., Galipeau J. Mechanisms of Immune Modulation by Mesenchymal Stromal Cells and Clinical Translation. Curr. Mol. Med. 867-856 :(5)13 ;2013.Praveen K.L., Kandoi S., Misra R., Vijayalakshmi S., Rajagopal K., Verma R.S. The mesenchymal stem cell secretome: A new paradigm towards cell-free therapeutic mode in regenerative medicine. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2019; 46: 1-9. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2019.04.002.Praveen K.L., Kandoi S., Misra R., Vijayalakshmi S., Rajagopal K., Verma R.S. The mesenchymal stem cell secretome: A new paradigm towards cell-free therapeutic mode in regenerative medicine. Cytokine & Growth Factor Reviews. 9-1 :46 ;2019. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2019.04.002.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.