toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2021-1-20-26toxreview-372Research ArticleСтатьиДОЗОЗАВИСИМЫЙ ХАРАКТЕР НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ КРОВЕТВОРНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ, ПРОДУКЦИИ НЕКОТОРЫХ ГОРМОНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОТРАВЛЕНИИ УРАНИЛОМ АЦЕТАТОМ ДИГИДРАТОМDOSE-DEPENDENT CHARACTER OF DISTURBANCE OF HEMATOPOIETIC AND IMMUNE SYSTEMS FUNCTION, PRODUCTION OF SOME HORMONES IN EXPERIMENTAL URANIUM ACETATE DIHYDRATE EXPOSUREСтосманК. И.StosmanК. I.

Стосман Кира Иосифовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории биохимической токсикологии и фармакологии, старший научный сотрудник лаборатории безопасности лекарственных средств ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России

192019, г.Санкт-Петербург

197376, г.Санкт-Петербург

Stosman Kira Iosifovna

192019, Saint Petersburg

197376, Saint Petersburg

labtox6@rambler.ruСивакК. В.SivakК V.

Сивак Константин Владимирович, кандидат биологических наук, заведующий отделом доклинических исследований 

197376, г.Санкт-Петербург

Sivak Konstantin Vladimirovich

197376, Saint Petersburg

kvsivak@gmail.comРассохаТ. А.RassokhaТ. A.

Рассоха Татьяна Анатольевна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории безопасности лекарственных средств   

197376, г.Санкт-Петербург

Rassokha Tatyana Anatolievna

197376, Saint Petersburg

tat.rassoxa2012@yandex.ruСаватеева-ЛюбимоваТ. Н.Savateeva-LubimovaТ. N.

Саватеева-Любимова Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории безопасности лекарственных средств

197376, г.Санкт-Петербург

Savateeva-Lubimova Tatyana Nikolaevna

197376, Saint Petersburg

drugs_safety@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства»; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияInstitute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency; Smorodintsev Research Institute of InfluenzaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А.Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSmorodintsev Research Institute of InfluenzaRussian Federation202107032021112026Copyright © Стосман К.И., Сивак К.В., Рассоха Т.А., Саватеева-Любимова Т.Н., 20212021Стосман К.И., Сивак К.В., Рассоха Т.А., Саватеева-Любимова Т.Н.Stosman К.I., Sivak К.V., Rassokha Т.A., Savateeva-Lubimova Т.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/372

В работе представлены результаты экспериментального исследования дозозависимого характера функциональных изменений систем организма при хроническом введении уранила ацетат дигидрата в дозах 0,5 и 5,0 мг/кг по элементу в течение 18 недель. Исследование выполнено на 45 беспородных крысах самцах. Показано, что уранила ацетат дигидрат в дозе 0,5 мг/кг не оказывал значимого влияния на гематологические показатели, выявлена активация бактерицидной активности нейтрофилов, снижение иммунорегуляторного индекса, увеличение концентрации в крови фактора некроза опухоли (TNF-α). Токсикант, введенный крысам в дозе 5 мг/кг, приводил к снижению абсолютного числа эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов, выходу в кровь миелоцитов, базофилии, моноцитозу, появлению клеток лейколиза и плазматизации лимфоцитов. Со стороны иммунной системы установлено усиление биоцидной способности нейтрофильных гранулоцитов, продукции TNF-α, увеличение количества CD8+-клеток, редукция соотношения CD4+/CD8+. Уранила ацетат дигидрат оказал дозозависимое влияние только на количество цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-клеток с фенотипом CD4+CD8+, на иммунорегуляторный индекс, на уровень TNF-α. Гипергликемия и глюкозурия носили дозозависимый характер. Увеличение глюкозы в крови и моче свидетельствовало о нарушении углеводного обмена и функции почек. Наблюдалось снижение концентрации тироксина, тестостерона и повышение уровня инсулина. Уранила ацетат дигидрат приводил к развитию инсунорезистентности. Уровень гормонов не зависел от вводимой животным дозы токсиканта.

The paper presents the results of an experimental study of the dose-dependent nature of functional changes in the body systems under chronic administration of uranyl acetate dihydrate in doses of 0.5 and 5.0 mg/kg per element for 18 weeks. The study was performed on 45 male outbred rats. It has been shown that uranyl acetate dihydrate in a dose of 0.5 mg/kg had no significant effect on hematological parameters. At the same time, activation of bactericidal activity of neutrophils, a decrease in the immunoregulatory index, and an increase in the blood concentration of tumor necrosis factor (TNF-α) have been revealed. The toxicant administered to rats in a dose of 5 mg/kg led to a decrease in the absolute number of erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, platelets, the release of myelocytes into the blood, basophilia, monocytosis, the appearance of leukolysis cells and plasmatization of lymphocytes. On the part of the immune system, an increase in the biocidal capacity of neutrophilic granulocytes, TNF-α production, an increase in the number of CD8+ cells, and a reduction in the CD4+/CD8+ ratio have been found. Uranyl acetate dihydrate had a dose-dependent effect only on the number of cytotoxic T-lymphocytes, T-cells with the CD4+CD8+ phenotype, on the immunoregulatory index, and on the level of TNF-α. Hyperglycemia and glucosuria were also dose-dependent. An increase in glucose in the blood and urine indicated a violation of carbohydrate metabolism and kidney function. There was a decrease in the concentration of thyroxine, testosterone and an increase in the level of insulin. Uranyl acetate dihydrate led to the development of insulin resistance. The level of hormones did not depend on the dose of the toxicant administered to the animals.

уранила ацетат дигидратгематопоэзгормоныиммунная системаuranyl acetate dihydratehematopoiesishormonesimmune systemReferencesBriner W. The toxicity of depleted uranium. Int. J. Environ Res. Public Health. 2010;7(1):303–13.. Briner W. The toxicity of depleted uranium. Int. J. Environ Res. Public Health. 2010; 7(1): 303–13.Ушаков И.Б., Афанасьев Р.В., Березин Г.И., Зуев В.Г. Обедненный уран: радиационные и экологические аспекты безопасности. Военно-медицинский журнал. 2003;324 (4): 56–8.Ushakov I.B., Afanas’ev R.V., Berezin G.I., Zuev V.G. Depleted uranium: radiation and environmental safety aspects. Military Medical Journal. 2003; 324 (4): 56–8 (in Russian).Стосман К.И., Сивак К.В., Саватеева- Любимова Т.Н. Нарушения в функци- онировании иммунной системы как следствие пролонгированного низкодо- зового воздействия обедненным ураном. Медико-биологические и социально-пси- хологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2018; 3:73–9.Stosman K.I., Sivak K.V., Savateeva- Lyubimova T.N. Disturbances in the functioning of the immune system as a consequence of a prolonged low dose effect by depleted uranium. Medico-biological and Socio-psychological Problems of Safety in Emergency Situations. 2018; 3:73–9 (in Russian).Poisson C., Stefani J., Manens L., Delissen O., Suhard D., Tessier C., Dublineau I.&Y. Gueguen. Chronic uranium exposure dose-dependently induces glutathione in rats without any nephrotoxicity. Free Radical Research. 2014; 48(10): 1218–31.Poisson C., Stefani J., Manens L., Delissen O., Suhard D., Tessier C., Dublineau I.&Y. Gueguen. Chronic uranium exposure dose-dependently induces glutathione in rats without any nephrotoxicity. Free Radical Research. 2014; 48(10): 1218–31.Федоров В.П., Асташова А.Н. Церебральные эффекты боеприпасов с обедненным ураном. Экологические про- блемы обеспечения безопасности при чрезвычайных ситуациях природного и техногенного характера. 2017; 1:305–9.Fedorov V.P., Astashova A.N. Cerebral effects of depleted uranium ammunition. Environmental problems of ensuring safety in emergency situations of natural and technogenic nature. 2017; 1:305–9 (in Russian).Gilman A.P., Villeneuve D.C., Secours V.E. et al. Uranyl nitrate: 28-day and 91-day toxicity studies in the Sprague-Dawley rat. Toxicol. Sci. 1998; 41(1):117–28.Gilman A.P., Villeneuve D.C., Secours V.E. et al. Uranyl nitrate: 28-day and 91- day toxicity studies in the Sprague-Dawley rat. Toxicol Sci. 1998; 41(1):117–28.Gilman A.P., Villeneuve D.C., Secours V.E. et al. Uranyl nitrate: 91-day toxicity studies in the New Zealand white rabbit. Toxicol. Sci. 1998; 41(1):129–37.Gilman A.P., Villeneuve D.C., Secours V.E. et al. Uranyl nitrate: 91-day toxicity studies in the New Zealand white rabbit. Toxicol Sci. 1998; 41(1):129–37.McDiarmid M.A., Engelhardt S., Oliver M. et al. Health effects of depleted uranium on exposed gulf war veterans: a 10-year follow- up. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A. 2004; 67: 277–96.McDiarmid M.A., Engelhardt S., Oliver M. et al. Health effects of depleted uranium on exposed gulf war veterans: a 10-year follow- up. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A. 2004; 67: 277–96.Berradi H., Bertho J.-M., Dudoignon N. Renal anemia induced by chronic ingestion of depleted uranium in rats. Toxicol. Science. 2008; 103 (2): 397–408.Berradi H., Bertho J.-M., Dudoignon N. Renal anemia induced by chronic ingestion of depleted uranium in rats. Toxicol. Science. 2008; 103 (2): 397–408.Grignard E., Gueguen Y., Grison S. et al. Contamination with depleted or enriched uranium differently affects steroidogenesis metabolism in rat. Int. J. Toxicol. 2008; 27(4): 323–8.Grignard E., Gueguen Y., Grison S. et al. Contamination with depleted or enriched uranium differently affects steroidogenesis metabolism in rat. Int. J. Toxicol. 2008; 27(4): 323–8.Legendrea A., Christelle E., Ramambasona C., Manensa L., Souidia M., Froment P., Tacka K. Endocrine effects of lifelong exposure to low-dose depleted uranium on testicular functions in adult rat. Toxicology. 2019; 368–369: 58–68.Legendrea A., Christelle E., Ramambasona C., Manensa L., Souidia M., Froment P., Tacka K. Endocrine effects of lifelong exposure to low-dose depleted uranium on testicular functions in adult rat. Toxicology. 2019; 368–369: 58–68.Zaire R., Notter M., Riedel W., Thiel E. Unexpected rates of chromosomal instabilities and alteration of hormone levels in Namibian uranium miners. Radiat Res.1997;147(5): 579-84.Zaire R., Notter M., Riedel W., Thiel E. Unexpected rates of chromosomal instabilities and alteration of hormone levels in Namibian uranium miners. Radiat Res.1997; 147(5): 579-84.Hao Y., Ren J., Liu J., Luo S., Ma T., Lim R., Su Y. The protective role of zinc against acute toxicity of depleted uranium in rats. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2012; 111: 402–10.Hao Y., Ren J., Liu J., Luo S., Ma T., Lim R., Su Y. The protective role of zinc against acute toxicity of depleted uranium in rats. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2012; 111: 402–10.Hao Y., Ren J., Liu J., Yang Z., Liu C., Li R., Su Y. Immunological changes of chronic oral exposure to depleted uranium in mice. Toxicology. 2013; 5 (309): 81–90.Hao Y., Ren J., Liu J., Yang Z., Liu C., Li R., Su Y. Immunological changes of chronic oral exposure to depleted uranium in mice. Toxicology. 2013; 5 (309): 81–90.Wan B., Fleming J.T., Schultz T.W., Sayler G.S. In Vitro Immune Toxicity of Depleted Uranium: Effects on Murine Macrophages, CD4+ T Cells, and Gene Expression Profiles. Environmental Health Perspectives. 2006; 114 (1): 85–91.Wan B., Fleming J.T., Schultz T.W., Sayler G.S. In Vitro Immune Toxicity of Depleted Uranium: Effects on Murine Macrophages, CD4+ T Cells, and Gene Expression Profiles. Environmental Health Perspectives. 2006; 114 (1): 85–91.Kun Li, Yi Shui Chen, Xiao Liang Li, Shu Jie Lei, Qing Feng Chen, Jian Xiang Liu, Quan Fu Sun. Alteration of cytokine profiles in uranium miners exposed to long-term low dose ionizing radiation. The Scientific World Journal. 2014. Electronic publication.Kun Li, Yi Shui Chen, Xiao Liang Li, Shu Jie Lei, Qing Feng Chen, Jian Xiang Liu, Quan Fu Sun. Alteration of Cytokine Profiles in Uranium Miners Exposed to Long-Term Low Dose Ionizing Radiation. The Scientific World Journal. 2014. Electronic publication.Lourenco J., Pereira R., Pinto E. et.al. Biomonitoring a human population inhabiting nearby a deactivated uranium mine. Toxicology. 2013; 305: 89–98.Lourenco J., Pereira R., Pinto E. et.al. Biomonitoring a human population inhabiting nearby a deactivated uranium mine. Toxicology. 2013; 305: 89–98.Тухватшин Р.Р., Койбагарова А.А., Исупова А.А. Проблемы радиобиологии в Кыргызстане. Медицина Кыргызстана. 2014; 2:158–61.Tukhvatshin R.R., Koibagarova A.A., Isupova A.A. Problems of radiobiology in Kyrgyzstan. Medicine of Kyrgyzstan. 2014; 2:158–61 (in Russian).Директива 2010/63/EU европейско- го парламента и совета европейского союза по охране животных, используе- мых в научных целях. СПб., 2012.Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of the European Union for the protection of animals used for scientific purposes. St.Petersburg, 2012. (in Russian).Chereshnev V.A., Shilov Ju.I., Chereshneva M.V., Platova L.A., Badanina O.N., Osotov S.V., Ponomareva T.B. Effects of polyoxidonium on phagocytic cell functions. Experimental and clinical estimation of potential inclusion of polyoxidonium in complex therapy in penetrating eye injury. Rus. J. Immunol. 2000; 5 (1): 39–52.Chereshnev V.A., Shilov Yu.I., Chereshneva M.V., Platova L.A., Badanina O.N., Osotov S.V., Ponomareva T.B. Effects of polyoxidonium on phagocytic cell functions. Experimental and clinical estimation of potential inclusion of polyoxidonium in complex therapy in penetrating eye injury. Rus. J. Immunol. 2000; 5 (1): 39–52.Principles and methods for the assessment of nephrotoxicity associated with exposure to chemicals. EHC 119, EUR 13222. WHO, 1991 (in English).Principles and methods for the assessment of nephrotoxicity associated with exposure to chemicals. EHC 119, EUR 13222. WHO, 1991.Сивак K.В. Механизмы нефропато- логии токсического генеза. Патогенез. 2019; 17(2): 16-29.Sivak K.V. Mechanisms of nephropathology of toxic genesis. Pathogenesis. 2019; 17(2): 16-29 (in Russian).Драпкина О.М., Шифрина Ю.О. Некоторые молекулярные аспекты инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия. 2010; 16 (5):436–40.Drapkina O.M., Shifrina Yu.O. Some molecular aspects of insulin resistance. Arterial hypertension. 2010; 16 (5):436– 40 (in Russian).Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В. Адипоцитокины: резистин и фактор некроза опухолей-α у мужчин с абдо- минальным ожирением. Ожирение и метаболизм. 2007; 4:30–3.Butrova S.A., Ershova E.V., Il’in A.V. Adipocytokines: resistin and tumor necrosis factor-α in humane with abdominal obesity. Obesity and metabolism. 2007; 4:30–3 (in Russian).Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А. Инсулинорезистентность в терапевтической клинике. Ожирение и метаболизм. 2017; 14(2):9–17.Pashentseva A.V., Verbovoj A.F., Sharonova L.A. Insulin resistance in a therapeutic clinic. Obesity and metabolism. 2017; 14(2):9–17 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.