toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2021-1-47-51toxreview-376Research ArticleНОВЫЕ СВЕДЕНИЯ О ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВNEW INFORMATION ON TOXICITY AND HAZARD OF CHEMICAL AND BIOLOGICAL SUBSTANCESИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СУБСТАНЦИИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРЕПАРАТА ТИОЗОНИДSTUDY OF THE GENERAL TOXIC PROPERTIES OF THE ANTI-TB DRUG THIOSONIDEСавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.

Савченко Алла Юрьевна, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакомоделирования 

143442, Московская область, п.Светлые горы

Savchenko Аlla Yuryevna

143442, Svetlye Gory Village, Krasnogorsk District, Moscow region

alursav@mail.ruБуренковМ. С.BurenkovМ. S.

Буренков Михаил Сергеевич, кандидат биологических наук, менеджер по доклиническим исследованиям 

 

111024, г. Москва

Burenkov Mikhail Sergeevich

111024, Moscow

mburenkov@pharm-sintez.ruБайдинП. С.BaidinР. S.

Байдин Петр Сергеевич, кандидат медицинских наук, руководитель медицинского отдела

111024, г. Москва

Baidin Petr Sergeevich

111024, Moscow

pbaidin@pharmsintez.ruРаменскаяГ. В.RamenskayaG. V.

Раменская Галина Владиславовна, доктор фармацевтических наук, профессор, директор Института фармации 

119991, г. Москва

Ramenskaya Galina Vladislavovna

119991, Moscow

ramenskaia@mail.ruКукесВ. Г.KukesV. G.

Кукес Владимир Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

109240, г. Москва 

Kukes Vladimir Grigorievich

109240, Moscow

Elmed@yandex.ruФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияScientific Center of Biomedical Technology of the Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationАО «Фарм-СинтезРоссияJoint-Stock Company «Pharm-Sintez»Russian FederationФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РоссииРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationФилиал «Клиническая фармакология» ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий ФМБА России»РоссияClinical Pharmacology Branch of the Scientific Center of Biomedical Technology of the Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation202107032021114751Copyright © Савченко А.Ю., Буренков М.С., Байдин П.С., Раменская Г.В., Кукес В.Г., 20212021Савченко А.Ю., Буренков М.С., Байдин П.С., Раменская Г.В., Кукес В.Г.Savchenko A.Y., Burenkov М.S., Baidin Р.S., Ramenskaya G.V., Kukes V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/376

Цель исследования состояла в оценке субхронической и хронической токсичности субстанции препарата тиозонид в экспериментах на кроликах и крысах. Животные получали дозы, от эквивалента терапевтической до превышающей ее в 75 раз. Препарат в изученных дозах не вызывал достоверных изменений в приросте массы тела животных, поведенческих реакциях, потреблении пищи и воды. Не было отмечено изменений в биохимическом и клеточном составе периферической крови, белоксинтезирующей функции печени, углеводном обмене, функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы. В работе центральной нервной системы отмечено некоторое снижение двигательной активности у крыс-самцов, длительно получавших лекарственную субстанцию в дозе 100 мг/кг (более, чем в 10 раз, превышающей терапевтическую дозу). Отмечено местное раздражающее действие в ЖКТ подопытных крыс по результатам гистологических исследований, наиболее выраженное под воздействием препарата в дозе 100 мг/кг. По результатам гистологических исследований обнаружены незначительные дистрофические изменения в печени, почках и миокарде у части животных под влиянием лекарственной субстанции в дозе 100 мг/кг. Таким образом, действующее вещество противотуберкулезного препарата не обладает токсическими свойствами, лимитирующими его длительный прием, что позволяет рассматривать его в качестве перспективного средства для включения в базовые длительные курсы лечения заболевания.

The aim of the study was to evaluate the subchronic and chronic toxicity of the substance – thiosonide - in experiments on rabbits and rats. The animals received doses ranging from therapeutic to 75 times higher. The drug in studied doses did not cause any significant changes in body weight increase of animals, behavioral reactions, food and water consumption. There were no changes in the biochemical and cellular composition of peripheral blood, the protein-synthesizing function of the liver, carbohydrate metabolism, and the functional state of the cardiovascular system. In the work of the central nervous system, a slight decrease in motor activity was observed in male rats that were long-term treated with a drug substance in a dose of 100 mg/kg (more than 10 times higher than the therapeutic dose). A local irritant effect in the gastrointestinal tract of experimental rats was noted according to the results of histological studies, most pronounced under the influence of the drug at a dose of 100 mg/kg. According to the results of histological studies, minor dystrophic changes in the liver, kidneys and myocardium were found in some animals under the influence of a drug substance at a dose of 100 mg/kg. Thus, the active substance of the anti-tuberculosis drug does not have toxic properties that limit its long-term use, which allows us to consider it as a promising tool for inclusion in the basic long-term courses of treatment of the disease.

тиозонидсубхроническая и хроническая токсичностькроликикрысыthiosonidesubchronic and chronic toxicityrabbitsratsReferencesUplekar M., Weil D., Lonnroth K., Jaramillo E., Lienhardt C., Dias H.M. et al. WHO’s new end TB strategy. Lancet. 2015; 385: 1799 – 1801.Uplekar M., Weil D., Lonnroth K., Jaramillo E., Lienhardt C., Dias H.M., ... &Gilpin C. WHO’s new end TB strategy. Lancet, 2015, vol. 385. pp. 1799 – 1801.Esposito S., D’Ambrosio L., Tadolini M., Schaaf H.S., Caminero Luna J., Marais B. et al. ERS/WHO Tuberculosis Concilium assistance with extensively drug-resistant tuberculosis management in a child: case study of compassionate delamanid use. European Respiratory Journal. 2014; 44: 811–815.Esposito S, D’Ambrosio L, Tadolini M, Schaaf HS, Caminero Luna J, Marais B, Centis R, Dara M, Matteelli A, Blasi F, Migliori GB. ERS/WHO Tuberculosis Consilium assistance with extensively drug-resistant tuberculosis management in a child: case study of compassionate delamanid use. European Respiratory Journal. 2014; 44: pp. 811–815Marisa K., Robin Mark W., Cindy H., Nicolaas Claudius Gey van P., Elizabeth Maria S., Borna M. et al. Emergence and Spread of Extensively and Totally Drug-Resistant Tuberculosis, South Africa. Emerging Infectious Disease journal. 2013; 19: 449.Marisa K, Robin Mark W, Cindy H, Nicolaas Claudius Gey van P, Elizabeth Maria S, Borna M, Frederick Adriaan S, Mamisa CN, Ebrahim H, Gerrit C, Paul David van H, Thomas Calldo V, André Phillip T. Emergence and Spread of Extensively and Totally Drug-Resistant Tuberculosis, South Africa. Emerging Infectious Disease journal. 2013; 19: 449.Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Заболевае- мость, смертность и распространенность как показатели бремени туберкулеза в регионах ВОЗ, странах мира и в Российской Федерации. Часть 1. Заболеваемость и распространенность туберкулеза. Туб. и болезни легких. 2017; 95 (6): 9-21.Vasil’eva I.A., Belilovskij E.M., Borisov S.E., Sterlikov S.A. Morbidity, mortality and prevalence as indicators of the burden of tuberculosis in WHO regions, countries of the world and in the Russian Federation. Part 1. Tuberculosis incidence and prevalence. Tuberculosis and lung disease. 2017; 95 (6): 9-21 (in Russian).Global Tuberculosis Report 2018: WHO/ HTM/TB/2018. 20– Geneva: WHO, 2018.Global Tuberculosis Report 2018: WHO/HTM/TB/2018.20– Geneva: WHO, 2018.Филинюк О.В., Фелькер И.Г., Янова Г.В., Буйнова Л.Н., Колоколова О.В. Фак- торы риска неэффективной химиотера- пии больных туберкулезом с множествен- ной лекарственной устойчивостью. Туб. и болезни легких. 2014; (1): 20-26Filinyuk O.V., Fel’ker I.G., Yanova G.V., Bujnova L.N., Kolokolova O.V. Risk factors for ineffective chemotherapy for multidrug-resistant tuberculosis patients. Tuberculosis and lung disease. 2014, 1, 20-26 (in Russian).Щегерцов Д.Ю., Филинюк О.В., Буйнова Л.Н., Земляная Н.А., Кабанец Н.Н., Аллилуев А.С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом с множественной лекар- ственной устойчивостью возбудителя. Туб. и болезни легких. 2018; 96 (3): 35-43.Shchegertsov D.Yu., Filinyuk O.V., Bujnova L.N., Zemlyanaya N.A., Kabanec N.N., Alliluev A.S. Undesirable adverse reactions in the treatment of patients with multidrug-resistant tuberculosis of the pathogen. Tuberculosis and lung disease. 2018;96 (3): 35-43 (in Russian).Меньшикова Л.А. Фармакокинети- ческое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида: Ав- тореф. дис. канд. фарм. наук: М., 2016.Men’shikova L.A. Pharmacokinetic study of the original drug thiosonide: Kand. pharm. sci. diss., Moscow, 2016 (in Russian).Бочарова И.В., Буренков М.С., Лепеха Л.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Демихова О.В. Доклинические исследо- вания специфической активности нового противотуберкулезного препарата тио- зонид. Туб. и болезни легких. 2014; (6): 46-50. doi.org/10.21292/2075-1230- 2014-0-6-46-50.Bocharova I.V., Burenkov M.S., Lepekha L.N., Smirnova T.G., Hernousova L.N., Demihova O.V. Preclinical studies of the specific activity of the new anti-TB drugthiosonide. Tuberculosis and lung disease. 2014; (6): 46-50 (in Russian).Freireich E., Karon M., Frei E.Quadruple combination therapy (VAMP) for acute limphocytic leukemia of childhood. Proc. Am. Ass. Cancer Res. 1964; 5: 20.Freireich E., Karon M., Frei E. Quadruple combination therapy (VAMP) for acute limphocytic leukemia of childhood. Proc. Am. Ass.Cancer Res. - 1964. - Vol.5. - P.20.Руководство по проведению докли- нических исследований лекарственных средств. Часть первая.-М.:Гриф и К, 2012. - 944 с.Guidelines for preclinic.al studies of drugs. Part one. - M.: Grif and K, 2012, 944 p (in Russian).Боровиков, В.П., Боровиков И.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. В.П.– М.: Филинъ; 1997.Borovikov V.P. Borovikov I.P Statistical analysis and data processing in Windows – M.: Filin, 1997, 608 p. (in Russian).Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. London: Taylor and Francis; 2006.Harris M. Medical statistics made easy / M. Harris, G. Taylor. – London: Taylor and Francis, 2006.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.