toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2016-1-13-17toxreview-4Research ArticleСтатьиТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОМБИНИРОВАНИЯ БЛОКАТОРА КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ АМЛОДИПИНА С БЛОКАТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВTTOXICOLOGICAL EVALUATION OF COMBINATION OF AMLODIPINE CALCIUM CHANNELS BLOCKER WITH ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERSАвдееваО. И.AvdeevaO. I.noemail@neicon.ruМакароваМ. Н.MakarovaM. N.noemail@neicon.ruМакаренкоИ. Е.MakarenkoI. E.noemail@neicon.ruБуренковП. В.BurenkovP. V.noemail@neicon.ruШубинаМ. Г.ShubinaM. G.noemail@neicon.ruКашкинВ. А.KashkinV. A.noemail@neicon.ruЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации»РоссияSaint-Petersburg Institute of PharmacyRussian Federation201628022016011317Copyright © Авдеева О.И., Макарова М.Н., Макаренко И.Е., Буренков П.В., Шубина М.Г., Кашкин В.А., 20162016Авдеева О.И., Макарова М.Н., Макаренко И.Е., Буренков П.В., Шубина М.Г., Кашкин В.А.Avdeeva O.I., Makarova M.N., Makarenko I.E., Burenkov P.V., Shubina M.G., Kashkin V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/4

В статье обобщены полученные экспериментальные данные о токсикологическом взаимодействии блокатора медленных кальциевых каналов амлодипина с блокаторами ангиотензин II (подтип АТ1) рецепторов (валсартан и лозартан). Исследования токсичности проведены на аутбредных крысах при однократном внутрижелудочном введении в дозах, позволивших оценить летальные дозы исследуемых объектов (амлодипин, валсартан, лозартан, амлодипин+лозартан 1:10, амлодипин+лозартан 1:20, амлодипин+валсартан 1:16, амлодипин+валсартан 1:32). По результатам исследований показана возможность различных типов токсикологического взаимодействия представителей классов блокаторов медленных кальциевых каналов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов: от потенцирования токсических эффектов до антагонизма в отношении токсичности. Выявленное токсикологическое взаимодействие в фиксированных комбинациях зависит от доли активных компонентов в комбинации, а также от особенностей механизмов действия и фармакокинетики каждого активного компонента.

The article summarizes experimental data on toxicological interactions of blocker of amplodipine slow calcium channels with angiotensin II (AT1 subtype) receptors blockers (valsartan and losartan). Toxicity studies were performed in outbred rats after a single intragastric administration in doses permitting to estimate lethal doses for the objects under investigation (amlodipine, valsartan, losartan, amlodipine+ losartan 1:10, amlodipine+ losartan 1:20, amlodipine + valsartan 1:16, amlodipine + valsartan 1:32). Based on the research outcome, the possibility of different types of toxicological interaction is shown between representatives of classes of slow calcium channels blockers and angiotensin II receptors blockers: from potentiation of toxic effects to the antagonism in relation to toxicity. Identified toxicological interactions in fixed combinations depend on the proportion of active ingredients in the combination, as well as on modes of action features and pharmacokinetics of each active ingredient.

антигипертензивные средстваблокаторы медленных кальциевых каналовблокаторы ангиотензиновых рецепторовтоксикологическое взаимодействиедоклинические исследованияострая токсичность на крысахantihypertensive preparationsblockers of slow calcium channelsangiotensin receptors blockerstoxicological interactionpreclinical studiesacute toxicity in ratsReferencesМаколкин В.И. Путь к улучшению лечения артериальной гипертонии – комбинированная терапия // РМЖ. 2011. № 2. С.74–77.Маколкин В.И. Путь к улучшению лечения артериальной гипертонии – комбинированная терапия // РМЖ. 2011. № 2. С.74–77.Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензивная терапия – ключ к повышению эффективности сердечно – сосудистой профилактики // Кардиология. РМЖ. 2012. № 25. 1304.Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензивная терапия – ключ к повышению эффективности сердечно – сосудистой профилактики // Кардиология. РМЖ. 2012. № 25. 1304.Park C.G. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2012. V. 12. № 1. P 35.Park C.G. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2012. V. 12. № 1. P 35.Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Возможности рациональной комбинированной антигипертензивной терапии: итоги международного клинического исследования ГЕМЕРА // Терапевтический архив. 2013. № 10. С. 10 – 22.Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Возможности рациональной комбинированной антигипертензивной терапии: итоги международного клинического исследования ГЕМЕРА // Терапевтический архив. 2013. № 10. С. 10 – 22.Finney D.J. A statistical treatment of the sigmoid response curves/ Probit analysis. 2nd ed. Cambridge. Univ. Press. 1952. Р. 131–140.Finney D.J. A statistical treatment of the sigmoid response curves/ Probit analysis. 2nd ed. Cambridge. Univ. Press. 1952. Р. 131–140.MSDS Caduet (Amlodipine besylate/ Atorvastatin calcium) tablets-5 mg/10 mg and 10 mg/20 mg [http://www.pfizer.com/files/products/ material_safety_data/PZ01099.pdf], электронный ресурс, дата обращения 24.10.2013.MSDS Caduet (Amlodipine besylate/ Atorvastatin calcium) tablets-5 mg/10 mg and 10 mg/20 mg [http://www.pfizer.com/files/products/ material_safety_data/PZ01099.pdf], электронный ресурс, дата обращения 24.10.2013.MSDS Losartan Potassium Tablets [http://www.pfizer.com/files/products/ material_safety_data/PZ01099.pdf], электронный ресурс, дата обращения 24.10.2013.MSDS Losartan Potassium Tablets [http://www.pfizer.com/files/products/ material_safety_data/PZ01099.pdf], электронный ресурс, дата обращения 24.10.2013.MSDS и ЛД50 Валсартан. Электронный ресурс: http://www.usp.org/pdf/EN/ referenceStandards/msds/1708762.pdf. Дата обращения 11.2014 г.MSDS и ЛД50 Валсартан. Электронный ресурс: http://www.usp.org/pdf/EN/ referenceStandards/msds/1708762.pdf. Дата обращения 11.2014 г.Kim K. A., Park P. W., Park J. Y. Effect of cytochrome P450 3A5* 3 genotype on the stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects //Chirality. 2009. Т. 21. №. 5. С. 485-491.Kim K. A., Park P. W., Park J. Y. Effect of cytochrome P450 3A5* 3 genotype on the stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects //Chirality. 2009. Т. 21. №. 5. С. 485-491.Beresford A. P., Macrae P. V., Stopher D. A. Metabolism of amlodipine in the rat and the dog: a species difference //Xenobiotica. 1988. Т. 18. №. 2. С. 169-182.Beresford A. P., Macrae P. V., Stopher D. A. Metabolism of amlodipine in the rat and the dog: a species difference //Xenobiotica. 1988. Т. 18. №. 2. С. 169-182.Nakashima A. et al. Identification of cytochrome P450 forms involved in the 4-hydroxylation of valsartan, a potent and specific angiotensin II receptor antagonist, in human liver microsomes //Xenobiotica. 2005. Т. 35. №. 6. С. 589-602.Nakashima A. et al. Identification of cytochrome P450 forms involved in the 4-hydroxylation of valsartan, a potent and specific angiotensin II receptor antagonist, in human liver microsomes //Xenobiotica. 2005. Т. 35. №. 6. С. 589-602.Stearns R. A. et al. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P4502C and 3A subfamily members //Drug metabolism and disposition. 1995. Т. 23. №. 2. С. 207-215.Stearns R. A. et al. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P4502C and 3A subfamily members //Drug metabolism and disposition. 1995. Т. 23. №. 2. С. 207-215.Lo MW, Goldberg MR, McCrea JB, Lu H, Furtek CI, Bjornsson TD. Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans // Clin Pharmacol Ther. 1995; V.58(6) p.641-9.Lo MW, Goldberg MR, McCrea JB, Lu H, Furtek CI, Bjornsson TD. Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans // Clin Pharmacol Ther. 1995; V.58(6) p.641-9.Yun C. H. et al. Oxidation of the angiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes. Role of cytochrome P4503A (4) in formation of the active metabolite EXP3174 //Drug metabolism and disposition. 1995. Т. 23. №. 2. С. 285-289.Yun C. H. et al. Oxidation of the angiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes. Role of cytochrome P4503A (4) in formation of the active metabolite EXP3174 //Drug metabolism and disposition. 1995. Т. 23. №. 2. С. 285-289.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.