toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.36946/0869-7922-2021-29-3-44-49toxreview-428Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОценка токсичности и эффективности противомалярийного препарата мефлохин в отношении SARS-CoV-2 в экспериментах на животныхEvaluation of toxicity and effectiveness of the anti-malaria preparation mefloquine with respect to SARS-CoV-2 in experiments on animalsФилинК. Н.FilinK. N.

Филин Константин Николаевич - исполняющий обязанности директора ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России.

141402, Химки, Московская область.

Konstantin N. Filin.

141402, Khimki, Moscow region.

info@atompharm.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5755-4045БыковВ. Н.BykovV. N.

Быков Владимир Николаевич - доктор медицинских наук. профессор, заместитель директора по развитию и перспективным разработкам ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России.

141402, Химки, Московская область.

SPIN-код: 6021-1970

Author ID: 250265; ID: 7003916780

Researcher ID: R-8689-2016

Vladimir N. Bykov - Doctor of Medical Science, Professor, Deputy Director for Research and Development of the Federal State Unitary Enterprise Research & Production Center “Pharmaceutical Protection” of the Federal Medical Biological Agency.

141402, Khimki, Moscow region.

SPIN-код: 6021-1970

Author ID: 250265; ID: 7003916780

Researcher ID: R-8689-2016

bykov_imm@mail.ruГладкихВ. Д.GladkikhV. D.

Гладких Вадим Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по науке ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России.

141402, Химки, Московская область.

SPIN-код: 9272-6130

Author ID: 601432

Vadim D. Gladkikh.

141402, Khimki, Moscow region.

SPIN-код: 9272-6130

Author ID: 601432

Gladkich2007@rambler.ruЛуговикИ. A.LugovikI. A.

Луговик Илья Александрович - фармаколог АО НПО «Дом Фармации».

188663, Ленинградская область, г.п. Кузьмоловский.

Il'ya A. Lugovik.

188663, Kuzmolovsky, Leningrad region.

info@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9381-194XГребенюкА. Н.GrebenyukA. N.

Гребенюк Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, профессор кафедры фармацевтической химии СПХФУ.

197022, Санкт-Петербург; 197376, Санкт-Петербург.

Scopus Author ID: 7003916780

ResearcherID: R-8689-2016

Aleksandr N. Grebenyuk.

197022, Saint Petersburg; 197376, Saint Petersburg.

Scopus Author ID: 7003916780

ResearcherID: R-8689-2016

grebenyuk_an@mail.ruНаучно-производственный центр «Фармзащита» Федерального медико-биологического агентстваРоссияFederal State Unitary Enterprise Research & Production Center “Pharmaceutical Protection” of the Federal Medical Biological AgencyRussian FederationНаучно-производственное объединение «Дом Фармации»РоссияRMC “Home of pharmacy” JSCRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации; Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical University; Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical UniversityRussian Federation202118072021034449Copyright © Филин К.Н., Быков В.Н., Гладких В.Д., Луговик И.A., Гребенюк А.Н., 20212021Филин К.Н., Быков В.Н., Гладких В.Д., Луговик И.A., Гребенюк А.Н.Filin K.N., Bykov V.N., Gladkikh V.D., Lugovik I.A., Grebenyuk A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/428Цель

Цель. Уточнение токсичности мефлохина и оценка эффективности его применения при заражении сирийских золотистых хомяков SARS-CoV-2.

Материал и методы

Материал и методы. Эксперимент проводили на 96 сирийских золотистых хомяках. Определяли токсичность при однократном введении, а также при курсовом введении в дозах, сопоставимых с терапевтическими для человека. Для изучения эффективности при заражении SARS-CoV-2 использовали комплексный показатель состояния лёгочной ткани и сравнение динамики вирусной нагрузки.

Результаты

Результаты. Среднелетальная доза мефлохина при однократном пероральном введении составляет 817 мг/кг, максимально переносимая доза — 600 мг/кг. При введении курсом 7 дней в кумулятивной дозе 900 мг/кг гибели животных не отмечалось. Введение мефлохина животным на фоне заражения SARS-CoV-2 сопровождалось уменьшением тяжести поражения лёгких и более быстрым снижением титра вируса в лёгочной ткани.

The aim of the study was to clarify the toxicity of mefloquine and to evaluate the effectiveness of its use for Syrian hamsters infected with sARS-Cov-2.

Material and methods

Material and methods. The experiments were performed on 96 Syrian hamsters. The toxicity of mefloquine was determined with a single administration, as well as with a course of administration at doses comparable to therapeutic for humans. To study the effectiveness of the drug against SARS-CoV-2 infection, a comprehensive indicator of the state of lung tissue and a comparison of the dynamics of viral load in the lungs were used.

Results

Results. The LD50 of mefloquine with a single oral administration is 817 mg/kg, the maximum tolerated dose is 600 mg/kg. When administered for 7 days at a cumulative dose of 900 mg/kg, no death was observed. Administration of mefloquine to animals infected with SARS-CoV-2 was accompanied by a decrease in the severity of lung damage and a faster decrease of viral load in the lung tissue.

мефлохинтоксичностьSARS-CoV-2противовирусная активностьmefloquinetoxicitySARS-CoV-2antiviral activityReferencesВременные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции «COVID-19». Версия 4. 27.03.2020. Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of the new coronavirus infection «COVID-19». Version 4. 27.03.2020. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation [ Vremenny'e metodicheskie rekomendacii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj koronavirusnoy infekcii «COVID-19». Versiya 4. 27.03.2020. Moscow: Ministerstvo zdravooxraneniya Rossijskoj Federacii, 2020. 2020. (in Russian)Sarma P., Kaur H., Kumar H., Mahendru D., Avti P., Bhattacharyya A., et al. Virological and clinical cure in COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020; 92(7): 776-85.Sarma P., Kaur H., Kumar H., Mahendru D., Avti P., Bhattacharyya A., et al. Virological and clinical cure in COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020; 92(7): 776-85.Tang W., Cao Z., Han M., Wang Z., Chen J., Sun W. [et al.]. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020; 369: m1849.Tang W., Cao Z., Han M., Wang Z., Chen J., Sun W. [et al.]. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020; 369: m1849.WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H., Peto R., Henao-Restrepo A.M., Preziosi M.P., Sathiyamoorthy V., Abdool Karim Q., et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021; 384(6): 497-511.WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H., Peto R., Henao-Restrepo A.M., Preziosi M.P., Sathiyamoorthy V., Abdool Karim Q., et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021; 384(6): 497-511.Biot C., Daher W., Chavain N., Fandeur T., Khalife J., Dive D., De Clercq E. Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities. J Med Chem. 2006; 49(9): 2845-9.Biot C., Daher W., Chavain N., Fandeur T., Khalife J., Dive D., De Clercq E. Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities. J Med Chem. 2006; 49(9): 2845-9.Liu J., Cao R., Xu M., Wang X., Zhang H., Hu H. [et al.]. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020; 6: 16.Liu J., Cao R., Xu M., Wang X., Zhang H., Hu H. [et al.]. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020; 6: 16.Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P. [et al.]. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Clin Infect Dis. 2020; 71(15): 732-9.Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P. [et al.]. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Clin Infect Dis. 2020; 71(15): 732-9.Axfors C., Schmitt A.M., Janiaud P., Van't Hooft J., Abd-Elsalam S., Abdo E.F., et al. Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials. Nat Commun. 2021;12(1): 2349.Axfors C., Schmitt A.M., Janiaud P., Van't Hooft J., Abd-Elsalam S., Abdo E.F., et al. Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials. Nat Commun. 2021;12(1): 2349.Li R., Yin K., Zhang K., Wang Y.Y., Wu Q.P., Tang S.B., Cheng J.D. Application Prospects of Virtual Autopsy in Forensic Pathological Investigations on COVID-19. Fa Yi Xue Za Zhi. 2020; 36(2): 149-56.Li R., Yin K., Zhang K., Wang Y.Y., Wu Q.P., Tang S.B., Cheng J.D. Application Prospects of Virtual Autopsy in Forensic Pathological Investigations on COVID-19. Fa Yi Xue Za Zhi. 2020; 36(2): 149-56.Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции «COVID-19» Версия 5. 08.04.2020. Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection «COVID-19» Version 5. 08.04.2020. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation [ Vremenny'e metodicheskie rekomendacii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj koronavirusnoj infekcii «COVID-19» Versiya 5. 08.04.2020. Moscow: Ministerstvo Ministry of Health of the Russian Federation, 2020. (in Russian)Sun W., He S., Martfriez-Romero C., Kouznetsova J., Tawa G., Xu M., et al. Synergistic drug combination effectively blocks Ebola virus infection. Antiviral Res. 2017; 137: 165-72.Sun W., He S., Martfriez-Romero C., Kouznetsova J., Tawa G., Xu M., et al. Synergistic drug combination effectively blocks Ebola virus infection. Antiviral Res. 2017; 137: 165-72.Balasubramanian A., Teramoto T., Kulkarni A.A., Bhattacharjee A.K., Padmanabhan R. Antiviral activities of selected antimalarials against dengue virus type 2 and Zika virus. Antiviral Res. 2017; 137: 141-50.Balasubramanian A., Teramoto T., Kulkarni A.A., Bhattacharjee A.K., Padmanabhan R. Antiviral activities of selected antimalarials against dengue virus type 2 and Zika virus. Antiviral Res. 2017; 137: 141-50.Fan H.H., Wang L.Q., Liu W.L., An X.P., Liu Z.D., He X.Q., et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus-related coronavirus model. Chin Med J (Engl). 2020; 133(9): 1051-6.Fan H.H., Wang L.Q., Liu W.L., An X.P., Liu Z.D., He X.Q., et al. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus-related coronavirus model. Chin Med J (Engl). 2020; 133(9): 1051-6.Филин К.Н., Берзин И.А., Быков В.Н., Гладких В.Д., Логинова С.Я., Савенко С.В., Щукина В.Н. Экспериментальная оценка активности препарата мефлохин в отношении коронавируса SARS-Cov-2. Медицина экстремальных ситуаций. 2020; 3: 13-8.Filin K.N., Berzin I.A., Bykov V.N., Gladkikh V.D., Loginova S.Ya., Savenko S.V., Shchukina V.N. Experimental evaluation of the activity of the drug mefloquine against the SARS-Cov-2 coronavirus. Medicina ekstremal'nyh situaciy (Medicine of extreme situations). 2020; 3: 13-18. (in Russian)Sweeney T.R. The present status of malaria chemotherapy: Mefloquine, a novel antimalarial. Medicinal Research Reviews. 1981; 1(3): 281-301.Sweeney T.R. The present status of malaria chemotherapy: Mefloquine, a novel antimalarial. Medicinal Research Reviews. 1981; 1(3): 281-301.Sweeney T.R. Drugs with Quinine-like Action. In: Peters W., Richards W.H.G. ed. Anti-malarial Drug II: Current Antimalarial and New Drug Developments: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 1984. Chapter 9; p. 267-324.Sweeney T.R. Drugs with Quinine-like Action. In: Peters W., Richards W.H.G. ed. Anti-malarial Drug II: Current Antimalarial and New Drug Developments: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 1984. Chapter 9; p. 267-324.Korte D.W. Jr., Heiffer M.H., Hacker M.P., Kintner L.D., Hong C.B., Lee C.C. Subchronic toxicity of the antimalarial drug, mefloquine hydrochloride (WR-142,490), in monkeys and dogs. Fed Proc Fed Am Soc Exp Bioi. 1979; 38: 680.Korte D.W. Jr., Heiffer M.H., Hacker M.P., Kintner L.D., Hong C.B., Lee C.C. Subchronic toxicity of the antimalarial drug, mefloquine hydrochloride (WR-142,490), in monkeys and dogs. Fed Proc Fed Am Soc Exp Bioi. 1979; 38: 680.Karbwang J., Na-Bangchang K. Clinical application of mefloquine pharmacokinetics in the treatment of P falciparum malaria. Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8(6): 491-502.Karbwang J., Na-Bangchang K. Clinical application of mefloquine pharmacokinetics in the treatment of P falciparum malaria. Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8(6): 491-502.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Москва: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России; 2012.Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Moscow: FSBI "NCESMP" of the Ministry of Health and Social Development of Russia; 2012.Desjardins R.E., Pamplin C.L. 3rd, von Bredow J., Barry K.G., Canfield C.J. Kinetics of a new antimalarial, mefloquine. Clin Pharmacol Ther. 1979; 26(3): 372-9.Desjardins R.E., Pamplin C.L. 3rd, von Bredow J., Barry K.G., Canfield C.J. Kinetics of a new antimalarial, mefloquine. Clin Pharmacol Ther. 1979; 26(3): 372-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.