toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erismantoxreview-443Research ArticleСтатьиТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ НОВЫХ НЕЙРОПЕПТИДОВ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРА МОЛИКСАН ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ ЭТАНОЛОМTHERAPEUTIC EFFICAСY OF NEW NEUROPEPTIDES AND HEPATOPROTECTOR MOLIXAN AT ACUTE POISONINGS WITH ETHANOLХалютинДенис АлександровичHalyutinDenis Aleksandrovich

Адъюнкт при кафедре военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, 194044, г. Санкт-Петербург

e-mail: hal-denis81@yandex.ru

noemail@neicon.ruХовпачевАлексей АндреевичHovpachevAlexey Andreevich

Слушатель факультета подготовки врачей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, 194044, г. Санкт-Петербург

e-mail: kmkk2005@rambler.ru

noemail@neicon.ruГребенюкАлександр НиколаевичGrebenyukAleksandr Nikolaevich

Доктор медицинских наук наук, профессор, профессор кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, 194044, г. Санкт-Петербург

e-mail: grebenyuk_an@mail.ru

noemail@neicon.ruРейнюкВладимир ЛеонидовичReynyukVladimir Leonidovich

Доктор медицинских наук наук, доцент, профессор кафедры военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, 194044, г. Санкт-Петербург

e-mail: vladton@mail.ru

noemail@neicon.ruАнтушевичАлександр ЕвгеньевичAntushevichAleksandr Evgenyevich

Доктор медицинских наук, профессор, старший научный сотрудник Научно-исследовательской лаборатории военной терапии научно-исследовательского центра Военно–медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, 194044, г. Санкт-Петербург

e-mail: mantushevich@mail.ru

noemail@neicon.ruКолобовАлександр АлександровичKolobovAleksandr Aleksandrovich

Доктор биологических наук, заведующий лабораторией химии пептидов Государственного научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов ФМБА России, 197170, г. Санкт-Петербург

e-mail: kolobov@hpb-spb.com

noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской ФедерацииRussian FederationФедеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства РоссииRussian Federation201506082021021017Copyright © Халютин Д.А., Ховпачев А.А., Гребенюк А.Н., Рейнюк В.Л., Антушевич А.Е., Колобов А.А., 20212021Халютин Д.А., Ховпачев А.А., Гребенюк А.Н., Рейнюк В.Л., Антушевич А.Е., Колобов А.А.Halyutin D.A., Hovpachev A.A., Grebenyuk A.N., Reynyuk V.L., Antushevich A.E., Kolobov A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/443

Представлена сравнительная оценка эффективности новых пептидных препаратов с общей структурой Acetyl–Lys–Lys–Arg–Arg–amide (шифр КК) и моликсана в качестве средств коррекции нарушений функций центральной нервной системы, развивающихся в токсикогенную и соматогенную стадии интоксикации этанолом у крыс. Этанол вводили внутрижелудочно в дозе 1 ЛД50 (8 г/кг). Пептиды КК1 и КК10 вводили интраназально в дозе 40 мкг/кг, моликсан – внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг через 30 мин после начала интоксикации. Установлено, что этанол в дозе 1 ЛД50 в токсикогенную стадию интоксикации нарушает функции центральной нервной системы и приводит к гибели 44% животных, а в соматогенную — вызывает нарушения памяти, процессов обучения и моторики выживших крыс в течение двух недель от начала интоксикации. При коррекции острой алкогольной интоксикации пептидными препаратами КК1 и КК10 выживаемость крыс составила 100%, при использовании моликсана — 88%. Кроме того, лечебное введение пептидов КК1 и КК10 позволяло избегать возникновения состояний, классифицируемых как «кома», и оказывало антиамнестический эффект. Применение пептидов линии КК и моликсана ускоряет темпы восстановления обучаемости, физической выносливости и координации движений отравленных животных в 1,5-2 раза.

A comparative assessment of new peptide drugs with a common molecular structure Acetyl–Lys–Lys–Arg–Arg–amide (index KK) and molixan as correction means for CNS functional disorders evolving in toxicogenic and somatogenic stages in ethanol-intoxicated rats is presented. 40% ethanol was delivered intragastrically in a dose of 1 LD50 (8 g/kg). Peptides KK1 and KK10 were administrated intranasally in a dose of 40 mkg/kg, molixan has been injected intraabdominally in a single dose of 30 mg/kg, 30 min. after the intoxication onset. It was found out that 1 LD50 dose of ethanol delivered to rats at the intoxication toxicogenic stage disturbs the neurological status and also leads to their 44% death and delivered at the somatogenic stage, ethanol causes impairments in survived rats memory, ability to training and physical activity over two weeks after intoxication onset. When acute alcohol intoxication was corrected with peptide preparations KK1 and KK10, the rats survival was 100% and 88% when molixan was used. Along with it, the therapeutic introduction of KK1 and KK10 peptides allowed to avoid the emergency of states classified as “coma” and posed anti-amnesic effect. The use of KK line peptides and molixan accelerates restoration rates of learning ability, physical endurance and motor coordination in poisoned animals by 1.5-2 times.

этанолотравлениелечениепептидывыживаемостьфункции центральной нервной системыethanolpoisoningtreatmentpeptidessurvivalcentral nervous system functionReferencesАнтушевич А. Е., Ярцева А. А., Гребенюк А. Н., Антонов В. Г. Влияние моликсана на активность окислительно-восстановительных процессов в слизистой оболочке полости рта экспериментальных животных при комбинированном химиолучевом воздействии. Вестн. Росс. Воен.–мед. акад. 2014; 1 (45): 152–155.Antushevich A.E., Jarceva A.A., Greben-juk A.N., Antonov V.G. Vljanie moliksana na aktivnost’ okislitel’no-vosstanovitel’nyh processov v slizistoj obolochke polosti rta jeksperimental’nyh zhivotnyh pri kom-binirovannom himioluchevom vozdejstvii. Vestn. Ross. Voen.-med. akad. 2014; 1 (45): 152-155. (in Russian)Бонитенко Е. Ю., Гребенюк А. Н., Башарин В. А., Иванов М. Б., Макарова Н. В. Оценка неврологического статуса при острой алкогольной интоксикации в эксперименте. Бюлл. экспер. биол. и мед. 2010; 3: 300-303.Bonitenko E.Ju., Grebenjuk A.N., Basharin V.A., Ivanov M.B., Makarova N.V. Ocenka nevrologicheskogo statusa pri ostroj alkogol’noj intoksikacii v jeksperimente. Bjull. jeksper. biol. i med. 2010; 3: 300-303. (in Russian)Бонитенко Ю. Ю., Нечипоренко С. П., ред. Острые отравления лекарственными и наркотическими веществами. СПб.: ЭЛБИ – СПб; 2010.Bonitenko Ju.Ju., Nechiporenko S.P., red. Ostrye otravlenja lekarstvennymi i narkoticheskimi veshhestvami. SPb.: JeLBI - SPb; 2010. (in Russian)Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Наука; 1992.Buresh Ja., Bureshova O., H’juston Dzh. P. Metodiki i osnovnye jeksperimenty po izuchenju mozga i povedenja. M.: Nauka; 1992. (in Russian)Головко А. И. Механизмы фармакологической активности антидепримирующих средств, действующих на системы ГАМК и глутаминовой кислоты. Биомед. журнал Medline.ru. 2012, 14. Avaible at: http://www.medline.ru/public/pdf/13_014.pdf/ (дата обращения: 17.01.2015).Golovko A.I. Mehanizmy farmako-logicheskoj aktivnosti antideprimirujush- hih sredstv, dejstvujushhih na sistemy GAMK i glutaminovoj kisloty. Biomed. zhurnal Medline.ru. 2012, 14. Avaible at: http://www.medline.ru/public/pdf/13_014.pdf/ (data obrashhenja: 17.01.2015). (in Russian)Головко А. И. Отрезвляющие средства, изменяющие токсидинамику этанола. Биомед. химия. 2013; 59 (6): 604–621.Golovko A.I. Otrezvljajushhie sredstva, izmenjajushhie toksidinamiku jetanola. Biomed. himja. 2013; 59 (6): 604-621. (in Russian)Государственный доклад Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации в 2013 году». Avaible at: http://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/3b8/gd_2013_dlya–sayta.pdf (дата обращения: 11.12.2014).Gosudarstvennyj doklad Federal’noj sluzhby po nadzoru v sfere zashhity prav potrebitelej i blagopoluchja cheloveka «O sostojanii sanitarno-jepidemio-logicheskogo blagopoluchja naselenja Rossjskoj Federacii v 2013 godu». Avaible at: http://www.rospotrebnadzor.ru/ upload/iblock/3b8/gd_2013_dlya-say-ta.pdf (data obrashhenja: 11.12.2014). (in Russian)Гребенюк А. Н., Рейнюк В. Л., Халютин Д. А., Ховпачев А. А., Давыдова Е. В. Оценка эффективности пептидных препаратов в качестве средств коррекции нарушений функций центральной нервной системы, вызванных высокими дозами этанола. Вестн. Росс. воен.–мед. акад. 2014; 3 (47): 145–149.Grebenjuk A.N., Rejnjuk V.L., Haljutin D.A., Hovpachev A.A., Davydova E.V. Ocenka jeffektivnosti peptidnyh preparatov v kachestve sredstv korrekcii narushenj funkcij central’noj nervnoj sistemy, vyzvannyh vysokimi dozami jetanola. Vestn. Ross. voen.-med. akad. 2014; 3 (47): 145-149. (in Russian)Доклад Всемирной организации здравоохранения «Вопросы здравоохранения: алкоголь». Avaible at: http://www.who.int/topics/alcohol_drinking/ru/ (дата обращения: 27.01.2015).Doklad Vsemirnoj organizacii zdravoohranenija «Voprosy zdra-voohranenija: alkogol’». Avaible at: http://www.who.int/topics/alcohol_drinking/ru/ (data obrashhenja: 27.01.2015). (in Russian)Доклад Федеральной службы государственной статистики «Продажа алкогольных напитков в регионах Российской Федерации». Avaible at: http://www.gks.ru/dbscripts/cbsd/dbinet.cgi?pl=2705014 (дата обращения: 20.11.2014).Doklad Federal’noj sluzhby gosudarstvennoj statistiki «Prodazha alkogol’nyh napitkov v regionah Ros-sjskoj Federacii». Avaible at: http://www.gks.ru/dbscripts/cbsd/dbi-net.cgi?pl=2705014 (data obrash-henja: 20.11.2014). (in Russian)Ковалицкая Ю. А., Садовников В. Б., Золотарев Ю. А., Наволоцкая Е. В. Стресс-протекторная активность синтетического пептида CH3CO–Lys–Lys–Arg– Arg–NH2 (протектина). Биоорг. химия. 2009; 35 (4): 493–500.Kovalickaja Ju.A., Sadovnikov V.B., Zolotarev Ju.A., Navolockaja E.V. Stress-protektornaja aktivnost’ sinteticheskogo peptida CH3CO-Lys-Lys-Arg-Arg-NH2 (protektina). Bioorg. himja. 2009; 35 (4): 493-500. (in Russian)Лисицкий Д. С., Петров А. Н., Шевчук М. К. Фармакологическая коррекция нейротоксических поражений у белых крыс после тяжёлой формы острой алкогольной интоксикации. Токс. вестник. 2013; 1: 19–23.Lisickj D.S., Petrov A.N., Shevchuk M.K. Farmakologicheskaja kor-rekcja nejrotoksicheskih porazhenj u belyh krys posle tjazhjoloj formy ostroj alkogol’noj intoksikacii. Toks. vestnik. 2013; 1: 19-23. (in Russian)Лужников Е. А., ред. Медицинская токсикология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР–Медиа; 2012.Luzhnikov E.A., red. Medicin-skaja toksikologua: nacional’noe rukovodstvo. M.: GJeOTAR-Media; 2012. (in Russian)Наволоцкая Е. В., Колобов А. А., Кампе-Немм Е. А., Липкин В.М Средство, обладающее антиишемической и антигипоксической активностью. Патент РФ, № 2356573; 2007.Navolockaja E.V., Kolobov A.A., Kampe-Nemm E.A., Lipkin V.M Sred-stvo, obladajushhee antiishemiches-koj i antigipoksicheskoj aktivnost’ju. Patent RF, № 2356573; 2007. (in Russian)Платонов А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Изд-во РАМН.; 2000.Platonov A.E. Statistichesku analiz v medicine i biologii: zadachi, terminologua, logika, komp’juternye metody. M.: Izd-vo RAMN.; 2000. (in Russian)Прозоровский В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. 2007; 3–4: 2090 – 2120.Prozorovsky V.B. Statistiches-kaja obrabotka rezul’tatov farmako-logicheskih issledovanu. 2007; 3-4: 2090 - 2120. (in Russian)Маркизова Н. Ф., Епифанцев А. В., Башарин В. А. Молекулярный кислород и его активные формы в процессах токсикокинетики и токсикодинамики. СПб.: ВМедА; 2004.Markizova N.F., Epifancev A.V., Basharin V.A. Molekuljarnyj kislorod i ego aktivnye formy v processah toksikokinetiki i toksikodinamiki. SPb.: VMedA; 2004. (in Russian)Федеральная служба по регулированию алкогольного рынка «Потребление спиртных напитков». Avaible at: http://www.fsrar.ru/policy_of_sobriety/koncepcia (дата обращения: 20.11.2014).Federal’naja sluzhba po regulirovanuu alkogol’nogo rynka «Potreblenie spirtnyh napitkov». Avaible at: http://www.fsrar.ru/policy_of_sobriety/koncepcia (data obrashhenua: 20.11.2014). (in Russian)Хабриев Р. У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина; 2005.Habriev R.U., red. Rukovodstvo po jeksperimental’nomu (doklin-icheskomu) izuchenuu novyh farmakologicheskih veshhestv. M.: Medicina; 2005. (in Russian)Jia X., Yan J., Xia J., Xiong J., Wang T., Chen Y. et al. Arousal effects of orexin A on acute alcohol intoxication–induced coma in rats. Neuropharm. 2012; 62 ( 2): 775–783.Jia X., Yan J., Xia J., Xiong J., Wang T., Chen Y. et al. Arousal effects of orexin A on acute alcohol intoxication-induced coma in rats. Neuropharm. 2012; 62 (2): 775-783.Mathis K.W., Sulzer J., Molina P.E. Systemic administration of a centrally acting acetylcholinesterase inhibitor improves outcome from hemorrhagic shock during acute alcohol intoxication. Shock. 2010; 34 (2): 162–168.Mathis K.W., Sulzer J., Molina P.E. Systemic administration of a centrally acting acetylcholinesterase inhibitor improves outcome from hemorrhagic shock during acute alcohol intoxication. Shock. 2010; 34 (2): 162-168.Rico E.P., Rosemberg D.B., Senger M.R., de Bem Arizi M., Dias R.D., Souto A.A et al. Ethanol and acetaldehyde alter NTPDase and 5’-nucleotidase from zebrafish brain membranes. Neurochem. Int. 2008; 52 (1–2): 290–296.Rico E.P., Rosemberg D.B., Senger M.R., de Bem Arizi M., Dias R.D., Souto A.A et al. Ethanol and acetaldehyde alter NTPDase and 5’-nucleotidase from zebrafish brain membranes. Neurochem. Int. 2008; 52 (1-2): 290-296.Sewald N., Jakubke H. Peptides: chemistry and biology. Willey–VCH; 2002.Sewald N., Jakubke H. Peptides: chemistry and biology. Willey-VCH; 2002.Shih-Jen T. Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4–10), is a potential agent for the treatment of attention–deficit hyperactivity disorder and Rett syndrome. Med. Нyp. 2007; 68: 1144–1146.Shih-Jen T. Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), is a potential agent for the treatment ofattention-deficit hyperactivity disorder and Rett syndrome. Med. hyp. 2007; 68: 1144-1146.Sun Y.-P., Liu Q., Luo J., Guo P., Chen F., Lawrence A.J. et al. Systemic administration of arecoline reduces ethanol–induced sleeping through activation of central muscarinic receptor in mice. Alc.: Clin and Exp Res. 2010; 34 (1): 150–157.Sun Y.-P., Liu Q., Luo J., Guo P., Chen F., Lawrence A.J., et al. Systemic administration of arecoline reduces ethanol-induced sleeping through activation of central muscarinic receptor in mice. Alc.: Clin and Exp Res. 2010; 34 (1): 150-157.Taslim N., Soderstrom K., Dar M.S. Role of mouse cerebellar nicotinic acetyl choline receptor (nAChR) (4) (2)- and (7) subtypes in the behavioral cross–tolerance between nicotine and ethanol–induced ataxia. Behav. Brain Res. 2011; 217: 282–292.Taslim N., Soderstrom K., Dar M.S. Role of mouse cerebellar nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) (4) (2)- and (7) subtypes in the behavioral cross-tolerance between nicotine and ethanol-induced ataxia. Behav. Brain Res. 2011; 217: 282-292.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.