toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erismantoxreview-513Research ArticleСтатьиЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ КАК ОСНОВА АНАЛИЗА МНОГОФАКТОРНЫХ ХИМИЧЕСКИХ РИСКОВ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯEXPERIMENTAL MODELING AND MATHEMATICAL DESCRIPTION OF THE CHRONIC COMBINED TOXICITY AS A BASIS OF MULTI-FACTOR CHEMICAL HEALTH RISKS ANALYSISКацнельсонБорис АлександровичKatsnelsonBoris Aleksandrovich

Д.м.н., профессор, заведующий отделом токсикологии и биопрофилактики ФБУН ЕМНЦПОЗРПП, 620014, г. Екатеринбург, Российская Федерация

e-mail: bkaznelson@etel.ru

noemail@neicon.ruВараксинАнатолий НиколаевичVaraksinAnatoliy Nikolayevich

Д. ф.-м. н. проф, главный научный сотрудник лаборатории математического моделирования в экологии и медицине Института промышленной экологии, 620990, г. Екатеринбург, Российская Федерация

e-mail: varaksin@ecko.uran.ru

noemail@neicon.ruПановВладимир ГригорьевичPanovVladimir Grigoryevich

К. ф.-м. н., зав. лабораторией математического моделирования в экологии и медицине Института промышленной экологии, 620990, г. Екатеринбург, Российская Федерация

e-mail: panov@ecko.uran.ru

noemail@neicon.ruПриваловаЛариса ИвановаPrivalovaLarisa Ivanovna

Д.м.н., профессор, заведующая лабораторией научных основ биопрофилактики ФБУН ЕМНЦПОЗРПП, 620014, г. Екатеринбург, Российская Федерация

e-mail: privalovali@yahoo.com

noemail@neicon.ruМинигалиеваИльзира АмировнаMinigalievaIlzira Amirovna

К.б.н., заведующая лабораторией промышленной токсикологии ФБУН ЕМНЦПОЗРПП, 620014, г. Екатеринбург, Российская Федерация

e-mail: ilzira-minigalieva@yandex.ru

noemail@neicon.ruКирееваЕкатерина ПетровнаKireyevaEkaterina Petrovna

К.м.н., старший научный сотрудник лаборатории промышленной токсикологии ФБУН ЕМНЦПОЗРПП, 620014, г. Екатеринбург, Российская Федерация

e-mail: katerinakir@yandex.ru

noemail@neicon.ruФБУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» РоспотребнадзораРоссияThe Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial WorkersRussian FederationФБУН Институт промышленной экологии УрО РАНРоссияInstitute of Industrial Ecology, Ural Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation201501102021053745Copyright © Кацнельсон Б.А., Вараксин А.Н., Панов В.Г., Привалова Л.И., Минигалиева И.А., Киреева Е.П., 20212021Кацнельсон Б.А., Вараксин А.Н., Панов В.Г., Привалова Л.И., Минигалиева И.А., Киреева Е.П.Katsnelson B.A., Varaksin A.N., Panov V.G., Privalova L.I., Minigalieva I.A., Kireyeva E.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/513

В статье критически рассматриваются некоторые постулаты теории и математического моделирования комбинированного токсического действия и предлагается дальнейшее их развитие. С этой целью были проанализированы результаты экспериментов на крысах, подвергавшихся повторным внутрибрюшинным введениям нескольких бинарных и одной трёхфакторной комбинации химических веществ, главным образом, солей токсичных металлов или металлсодержащих наночастиц. Интоксикации количественно характеризовались десятками функциональных, биохимических и морфометрических показателей. Для описания комбинированной токсичности мы опирались как на описательную статистику результатов, рассматриваемую с позиций обычной логики, так и на две математические модели, основанные на дисперсионном анализе (ANOVA) и на математической теории поверхности отклика, которые соотносятся с широко признанными парадигмами теории комбинированной токсичности: соответственно, аддитивности эффектов и аддитивности доз. Мы пришли к заключению, что названные парадигмы фактически взаимозаменяемы и должны бы рассматриваться скорее как разные методы моделирования комбинированной токсичности, чем как отражение фундаментально различающихся процессов. Мы отдаём предпочтение регрессионному построению поверхности отклика с учетом конкретного плана эксперимента, поскольку она инвариантна по отношению к этим парадигмам.

В рамках математической модели существуют не только три традиционно обозначаемых типа комбинированной токсичности (аддитивность, субаддитивность и супераддитивность), но большое число вариантов её в зависимости от рассматриваемого эффекта, его уровня, а также от уровня доз и их соотношения. Особое внимание уделено моделированию противоположно направленных эффектов токсических веществ. Подчёркивается целесообразность выделения основного (определяющего) типа комбинированной токсичности и предложены критерии его выбора.

Для характеристики трёхфакторной токсичности был предложен новый риск-ориентированный подход, сущность которого составляет классификация эффектов по признаку того, остаётся ли тип бинарной комбинированной токсичности по сути тем же самым или становится либо более, либо менее неблагоприятным, когда анализируется на фоне действия третьего токсичного вещества. Вкратце обсуждено значение вышеописанных заключений в рамках системы анализа и управления рисками для здоровья.

Some postulates of the theory and mathematical modeling of combined toxic effect are considered critically and their further development is suggested. To this end, results of experiments on rats exposed to repeated intraperitoneal injections of several binary and a three-factorial combination of chemicals, mostly toxic metals salts or metalcontaining nanoparticles were analyzed. Intoxications were quantitatively characterized with tens of functional, biochemical and morphometric indices. The mathematical description of combined effects was based both on common descriptive statistics and two mathematical models using analysis of variance ANOVA (a) and (b) mathematical theory of response surface construction which correlate with widely recognised paradigms of the combined toxicity theory- additivity of effects and doses additivity respectively. It was concluded that these paradigms are virtually interchangeable and should be considered as different methods of combined toxicity modelling rather than as representing fundamentally differing processes. Thus, the zero interactive response surface regression model seems preferable because it is invariant with respect to these paradigms. Within a mathematical model there exist not only three traditionally used types of combined toxicity (additivity, subadditivity and super additivity) but a lot of its variants depending on which effect is exactly considered and on its level, as well as on the dose levels and their ratio. A special attention is given to modeling opposing effects of toxics. The expedience of introducing a concept of a main (determinant) type of combined toxicity is emphasized, and criteria of its choice are proposed. For characterizing the three-factorial toxicity, a new health risk-oriented approach is suggested, the gist of which is a classification of effects depending on whether a binary combined toxicity type remains virtually the same or appears to be either more or less adverse when modeled against the background of the third toxic. The relevance of the above results to health risk analysis and management is briefly discussed.

комбинированная токсичностьанализ рискаизоболограммыcombined toxicityrisk analysisisobologramsReferencesATSDR Interaction profile for: arsenic, cadmium, chromium, and lead, agency for toxic substances and disease registry. Atlanta: U.S. Department of Health & Human Services; 2004.ATSDR Interaction profile for: arsenic, cadmium, chromium, and lead, agency for toxic substances and disease registry. Atlanta: U.S. Department of Health & Human Services; 2004.Кустов В .В., Тиунов Л. А., Васильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов. М.: Медицина; 1975.Kustov V.V., Tiunov L.A., Vasilyev G.A. A combined action of industrial poisions. Moscow, “Medicina” Publihing House; 1975 (in Russian).Толоконцев Н. А. , Филов В.А, ред. Основы общей промышленной токсикологии. Л.: Медицина; 1976.Tolokontsev N.A., Filov VA. (eds). Foundations of the general industrial thxicology. Leningrad, “Medicina” Publihing House; 1976 (in Russian).Panov V.G., Katsnelson B.A., Varaksin A. N., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E. et al. Further development of mathematical description for combined (a case study of lead –fluoride combination). Toxicology reports. 2015; 2: 297-3Panov V.G., Katsnelson B.A., Varaksin A. N., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E. et al. Further development of mathematical description for combined (a case study of lead -fluoride combination). Toxicology reports. 2015; 2: 297-3Varaksin A.N., Katsnelson B.A., Panov V.G., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E. et al. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead. Food and Chem. Toxicol. 2014; 64: 144–1Varaksin A.N., Katsnelson B.A., Panov V.G., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E. et al. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead. Food and Chem. Toxicol. 2014; 64: 144-1Katsnelson B.A. Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V. et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: an approach to classifying types of action of three-factorial combinations (a case study of manganese-chromium-nickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33-44.Katsnelson B.A. Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V. et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: an approach to classifying types of action of three-factorial combinations (a case study of manganese-chromium-nickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33-44.Minigaliyeva I.A., Katsnelson B.A., Privalova L.I., Gurvich V.B., Panov V.G., Varaksin A.N. et al. Toxicodynamic and toxicokinetic descriptors of combined chromium (VI) and nickel toxicity. Int. J. Toxicol. 2014; 33 (6): 498-505.Minigaliyeva I.A., Katsnelson B.A., Privalova L.I., Gurvich V.B., Panov V.G., Varaksin A.N. et al. Toxicodynamic and toxicokinetic descriptors of combined chromium (VI) and nickel toxicity. Int. J. Toxicol. 2014; 33 (6): 498-505.Katsnelson B.A., Minigaliyeva I.A., Degtyareva T.D., Privalova L.I., Beresneva T.A. Does a concomitant exposure to lead influence unfavorably the naphthalene subchronic toxicity and toxicokinetics? Environmental Toxicology & Chemistry. 2014; 33: 152-157.Katsnelson B.A., Minigaliyeva I.A., Degtyareva T.D., Privalova L.I., Beresneva T.A. Does a concomitant exposure to lead influence unfavorably the naphthalene subchronic toxicity and toxicokinetics? Environmental Toxicology & Chemistry. 2014; 33: 152-157.Кацнельсон Б. А., Минигалиева И. А., Привалова Л. И., Сутункова М. П., Гурвич В. Б., Шур В. Я., Шишкина Е. В., Вараксин А. Н., Панов В. Г. Реакция глубоких дыхательных путей крысы на однократное интратрахеальное введения наночастиц оксидов никеля и марганца или их комбинации и её ослабление биопротекторной премедикацией. Токсикологический Вестник. 2014; 6: 8- 14.Katsnelson B.A., Minigalieva I.A. Privalova L.I. , Sutunkova M.P., Gurvich V.B., Shur V.B., Shishkina E.V., Varaksin A.N., Panov V.G. Lower airways response in rats to a single or combined intratracheal instillation of manganese and nickel nanoparticles and its attenuation with a bio-protective pretreatment. Toksicol Vestnik, 2014; No6: 8- 14 (in Russian)Berenbaum M.C. The expected effect of a combination of agents: the general solution. J. Theoretical Biol. 1985; 114: 413–431.Berenbaum M.C. The expected effect of a combination of agents: the general solution. J. Theoretical Biol. 1985; 114: 413-431.European Commission, DirectorateGeneral for Health and Consumers. Toxicity and Assessment of Chemical Mixtures. 2012European Commission, Directorate-General for Health and Consumers. Toxicity and Assessment of Chemical Mixtures. 2012Groten J.P., Feron V.J., Sühnel J.S. Toxicology of simple and complex mixtures. Trends in Pharmacological Sciences. 2001; 22: 316-322.Groten J.P., Feron VJ., Suhnel J.S. Toxicology of simple and complex mixtures. Trends in Pharmacological Sciences. 2001; 22: 316-322.IPCS. International Programme on Chemical Safety. Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS International Workshop on aggregate/ cumulative risk assessment. Geneva, World Health Organisation; 2009.IPCS. International Programme on Chemical Safety. Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS International Workshop on aggregate/ cumulative risk assessment. Geneva, World Health Organisation; 2009.Box G.E.P., Draper N.R. Response Surfaces, Mixtures, and Ridge Analyses. New Jersey: John Wiley & Sons Inc.; 2007.Box G.E.P., Draper N.R. Response Surfaces, Mixtures, and Ridge Analyses. New Jersey: John Wiley & Sons Inc.; 2007.Tallarida R.J. Drug synergism: its detection and applications. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 298 (3): 865–872.Tallarida R.J. Drug synergism: its detection and applications. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 298 (3): 865-872.Myers R.H., Montgomery D.C., Anderson-Cook C.M. Response Surface Methodology. Process and Product Optimization Using Designed Experiments, 3rd ed. New York: John Wiley & Sons; 2009.Myers R.H., Montgomery D.C., Anderson-Cook C.M. Response Surface Methodology. Process and Product Optimization Using Designed Experiments, 3rd ed. New York: John Wiley & Sons; 2009.Timbrell J. Principles of Biochemical Toxicology, 3rd ed. Taylor & Francis Ltd.; 2000.TimbrellJ. Principles of Biochemical Toxicology, 3rd ed. Taylor & Francis Ltd.; 2000.Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs.Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs.Arzneimittelforschung. 1953; 3: 285–2Arzneimittelforschung. 1953; 3: 285-2Кацнельсон Б. А. Комбинированное действие химических веществ. В кн.: Курляндский Б. А., Филов В. А., ред. Общая токсикология. М.: Медицина; 2002: 497-520.Katsnelson, B.A. (2002). The combined action of chemicals. In:. «General Toxicology», (Kurlyandsky B.A., Filov V.A., Eds), Moscow : “Meditsina” Publishing House, pp. 497-520 (in Russian).WHO Health Effects of Combined Exposures in the Work Environment. Geneva: World Health Organisation; 1981.WHO Health Effects of Combined Exposures in the Work Environment. Geneva: World Health Organisation; 1981.Greco W., Unkelbach H.D., Pöch G., Sühnel J., Kundi M., Bödeker W. Consensus on concepts and terminology for combined-action assessment: The Saariselkä Agreement. Arch. Complex Environ. Studies. 1992; 4: 65–69.Greco W., Unkelbach H.D., Poch G., Suhnel J., Kundi M., Bodeker W. Consensus on concepts and terminology for combined-action assessment: The Saariselka Agreement. Arch. Complex Environ. Studies. 1992; 4: 65-69.Meek M.E., Boobis A.R., Crofton K.M., Heinemeye G., Kleiner J., Lund B.-O. et al. Assessment of combined exposures to multiple chemicals. In: Assessment of cumulated exposures to multiple chemicals. Report of a WHO/IPCS International Workshop. Geneva: World Health Organization; 2009: 11–16.Meek M.E., Boobis A.R., Crofton K.M., Heinemeye G., Kleiner J., Lund B.-O. et al. Assessment of combined exposures to multiple chemicals. In: Assessment of cumulated exposures to multiple chemicals. Report of a WHO/IPCS International Workshop. Geneva: World Health Organization; 2009: 11-16.Bliss C.I. The toxicity of poisons applied jointly. Ann. Appl. Biol. 1939; 26: 585–615.Bliss C.I. The toxicity of poisons applied jointly. Ann. Appl. Biol. 1939; 26: 585-615.Sühnel J. Zero interaction response surfaces, interactions functionsand difference response surfaces for combinations of biologically active agents. ArzheimittleForshung. 1992; 42: 1251–1258.Suhnel J. Zero interaction response surfaces, interactions functionsand difference response surfaces for combinations of biologically active agents. ArzheimittleForshung. 1992; 42: 1251-1258.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.