toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0869-7922-2022-30-3-149-157toxreview-610Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЭкспериментальное сравнение липофильности антагонистов опиоидовExperimental comparing of lipophilicity of opioid antagonistshttps://orcid.org/0000-0002-6077-2534КриворотовДенис ВикторовичKrivorotovDenis Viktorovich

Кандидат химических наук, заведующий лаборатории «Химического моделирования» ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область. 

e-mail: denis.krivorotov@bk.ru

PhD, head of the laboratory FSUE "Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology", FMBA of Russia, g.p. Kuzmolovskii, 188663, Leningrad region, Russian Federation.

e-mail: denis.krivorotov@bk.ru

denis.krivorotov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5657-958XКочураДмитрий МихайловичKochuraDmitrij Mikhajlovich

Старший научный сотрудник лаборатории Химического моделирования ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: 79117050635@yandex.ru

79117050635@yandex.ruДуловСергей АнатольевичDulovSergej Anatolevich

Кандидат мед. наук, доцент, заместитель директора по научной работе ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: dulov@gpech.ru

dulov@gpech.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6223-8589РадиловАндрей СтаниславовичRadilovAndrej Stanislavovich

Доктор мед. наук., профессор, и.о. директора ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663, г.п. Кузьмоловский, Ленинградская область, Российская Федерация.

e-mail: adilov@gpech.ru

adilov@gpech.ruФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА РоссииРоссияResearch Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, FMBARussian Federation202220062022303149157Copyright © Криворотов Д.В., Кочура Д.М., Дулов С.А., Радилов А.С., 20222022Криворотов Д.В., Кочура Д.М., Дулов С.А., Радилов А.С.Krivorotov D.V., Kochura D.M., Dulov S.A., Radilov A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/610Введение

Введение. Высокая липофильность синтетических опиоидов определяет их аномально высокую токсичность в сравнении с природными опиатами. Необходимость разработки средств лечения отравлений такими веществами обосновывает задачу экспериментального изучения коэффициентов распределения logP наркотических анальгетиков и их антагонистов в стандартизированных условиях, приближенных к условиям живого организма.

Материал и методы

Материал и методы. Липофильность фармакологических средств определяли в соответствии с принципами ГОСТ 32474-2013. «Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом высокоэффективной жидкостной хроматографии», с применением подобранной калибровочной зависимости величин липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ.

Результаты

Результаты. Предложен метод ВЭЖХ для определения величины logP антагонистов опиоидов с применением подобранных референтных фармакологических средств. Метод показал линейную зависимость logP ЦНС-активных фармакологических средств от логарифма коэффициента их удерживания в хроматографической колонке, что позволило в одном эксперименте определить значение logP ряда антагонистов опиоидных рецепторов и модельного представителя синтетических опиоидов.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Калибровочная зависимость величины липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ получена с применением справочных величин logP ограниченного количества референтных веществ.

Заключение

Заключение. При проведении фармакологических исследований метод ВЭЖХ в определении logP обеспечивает высокую воспроизводимость условий измерения, приближенных к условиям живого организма и позволяет сравнивать получаемые результаты. Так, соотнесение найденных методом ВЭЖХ величин logP показало на порядок меньшую липофильность налоксона относительно фентанила. Наибольшую величину logP, среди изученных антагонистов опиоидных рецепторов, применяемых в клинической практике, продемонстрировал налмефен.

Introduction

Introduction. The high lipophilicity of synthetic opioids determines their abnormally high toxicity in comparison with natural opiates. The need to develop medical treatment of poisoning with such substances validates the task to study experimentally the logP partition coefficients of narcotic analgesics and their antagonists in standardized conditions close to the conditions of a living organism.

Material and methods

Material and methods. The lipophilicity of pharmacological agents was determined in accordance with the principles of GOST 32474-2013. “Methods of testing chemical products that pose a threat to the environment. The determination of the n-octanol/water partition coefficient by high-performance liquid chromatography”, using the selected calibration dependence of the lipophilicity values on the logarithm of the retention factor of the substances studied.

Results

Results. The HPLC method has been proposed to determine the logP value of opioid antagonists using selected reference pharmacological agents. The method has revealed a linear dependence of the logP of CNS-active pharmacological agents on the logarithm of their retention factor in the chromatographic column, which allowed to determine the logP value of a number of opioid receptor antagonists and a model representative of synthetic opioids in one experiment.

Limitations

Limitations. The calibration dependence of the lipophilicity value on the logarithm of the retention factor of the studied substances has been obtained using reference logP values of a limited number of reference substances.

Conclusion

Conclusion. When conducting pharmacological studies, using the HPLC method for the definition of logP provides high reproducibility of measurement conditions close to the conditions of a living organism and allows to compare the results obtained. Thus, the correlation of the logP values, found by the HPLC method, has showed a ten times lower lipophilicity of naloxone relative to fentanyl. The largest value of logP, among the studied opioid receptor antagonists used in clinical practice, was found for nalmefene.

антагонисты опиоидных рецепторовнаркотические анальгетикисинтетические опиоидылипофильностькоэффициенты распределенияВЭЖХфентанилналоксонналтрексонналмефендипренорфинopioid receptor antagonistsnarcotic analgesicssynthetic opioidslipophilicitydistribution coefficientsHPLCfentanylnaloxonenaltrexonenalmefenediprenorphineReferencesBecker W.C., Fiellin D.A. When epidemics collide: Coronavirus disease. 2019 (covid-19) and the opioid crisis. Ann.Intern. Med. 2020; 173(1): 59-60. https://doi.org/10.7326/M20-1210Becker W.C., Fiellin D.A. When epidemics collide: Coronavirus disease. 2019 (covid-19) and the opioid crisis. Ann. Intern. Med. 2020; 173(1): 59–60. https://doi.org/ 10.7326/M20-1210Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther.; 2021; https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther.; 2021; https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019Burns S.M., Cunningham C.W., Mercer S.L. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Fentanyl. ACS Chem. Neurosci.: Fentanyl; 2018; 9(10): 2428-37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00174Burns S.M., Cunningham C.W., Mercer S.L. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Fentanyl. ACS Chem. Neurosci.: Fentanyl; 2018; 9(10): 2428-37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00174Ujváry I., Christie R., Evans-Brown M., Gallegos A., Jorge R., Morais J., et al. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Etonitazene and Related Benzimidazoles. ACS Chem. Neurosci. 2021; 12(7): 1072-92. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00037Ujváry I., Christie R., Evans-Brown M., Gallegos A., Jorge R., Morais J., et al. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Etonitazene and Related Benzimidazoles. ACS Chem. Neurosci. 2021; 12(7): 1072-92. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00037Головко А.И., Иванов М.Б., Рейнюк В.Л., Ивницкий Ю.Ю., Баринов В.А., Бородавко В.К. Токсикологическая характеристика дизайнерских наркотиков из группы синтетических опиоидов. Токсикологический вестник; 2019; 1(154): 3-11Golovko A.I., Ivanov M.B., Rejnyuk V.L., Ivnickij Yu.Yu., Barinov V.A., Borodavko V.K. Toxicological characteristic of designer drugs from the group of synthetic opioids. Toksikologicheskij vestnik. 2019; 1(154): 3–11. (in Russian)Bachmutsky I., Wei X.P., Kish E., Yackle K.Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020; 9: e52694. https://doi.org/10.7554Bachmutsky I., Wei X.P., Kish E., Yackle K. Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020; 9: e52694. https://doi.org/10.7554Boyer E.W. Management of Opioid Analgesic Overdose. N. Engl. J. Med.; 367(2): 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561Boyer E.W. Management of Opioid Analgesic Overdose. N. Engl. J. Med. 367(2): 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561Armenian P., Vo K., Barr-Walker J., Lynch K. Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2018; 134(Pt A): 121-32. https://doi.org/10.1016Armenian P., Vo K., Barr-Walker J., Lynch K. Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2018; 134(Pt A): 121-32. https://doi.org/10.1016Volpe D.A. и др. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 59(3): 385-90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007Volpe D.A., et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 59(3): 385-90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А. и др. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций; 2018; 20(3): 356-70Ujba V.V., Krivorotov D. V., Zabelin M.V., Radilov A.S., Rembovskij V.R., Dulov S.A., et al. Antagonists of opioid receptors. From the present to the future. Medicina ekstremal’nyh situacij. 2018; 20(3): 356–70. (in Russian)Waterhouse R.N. Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol. Imaging Biol. 2003; 5(6): 376-89. https//doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014Waterhouse R.N. Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol. Imaging Biol. 2003; 5(6): 376-89. https//doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014Kelly E., Sutcliffe K., Cavallo D., Ramos-Gonzalez N., Alhosan N., Henderson G. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br. J. Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.1111/bph.15573Kelly E., Sutcliffe K., Cavallo D., Ramos-Gonzalez N., Alhosan N., Henderson G. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br. J. Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.1111/bph.15573Suzuki J., El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017; 171: 107-16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033Suzuki J., El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017; 171: 107-16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033Mather L.E. Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives. Clin. Pharmacokinet. 1983; 8(5): 422-46. https://doi.org/10.2165/00003088-198308050-00004Mather L.E. Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives. Clin. Pharmacokinet. 1983; 8(5): 422-46. https://doi.org/10.2165/00003088-198308050-00004Hill R., Santhakumar R., Dewey W., Kelly E., Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br. J. Pharmacol. 2020; 177(2): 254-66. https://doi.org/10.1111/bph.14860Hill R., Santhakumar R., Dewey W., Kelly E., Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br. J. Pharmacol. 2020; 177(2): 254-66. https://doi.org/10.1111/bph.14860Rogers R.D., Willauer H.D., Griffin S.T., Huddleston J.G. Partitioning of small organic molecules in aqueous biphasic systems. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998; 711(1-2): 255-63. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(97)00661-0Rogers R.D., Willauer H.D., Griffin S.T., Huddleston J.G. Partitioning of small organic molecules in aqueous biphasic systems. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998; 711(1-2): 255-63. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(97)00661-0Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V. et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (log D) from low drug amounts. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 76: 181-91. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V. , et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (logD) from low drug amounts. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 76: 181-91. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008Kaufmann J.J., Koski W.W., Benson D.N., Semo N.M. Narcotic and narcotic coefficients antagonist pKa’s and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug Alcohol Depend. 1975; 1(2): 103-14. https//doi.org/10.1016/0376-8716(75)90012-5Kaufmann J.J., Koski W.W., Benson D.N., Semo N.M. Narcotic and narcotic coefficients antagonist pKa’s and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug Alcohol Depend. 1975; 1(2): 103-14. https//doi.org/10.1016/0376-8716(75)90012-5Janicka M., Sztanke M., Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J. Chromatogr. A. 2013; 1318: 92-101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060Janicka M., Sztanke M., Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J. Chromatogr. A. 2013; 1318: 92-101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060Haymerle A., Fahlman Å., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: Results of an online survey. Vet. Rec. 2010; 167(9): 327-32. https://doi.org/10.1136/vr.c4191Haymerle A., Fahlman Å., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: Results of an online survey. Vet. Rec. 2010; 167(9): 327-32. https://doi.org/10.1136/vr.c4191Database of chemical molecules and their activities against biological assays. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 05.02.2022).Database of chemical molecules and their activities against biological assays. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 05.02.2022).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.