toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0869-7922-2022-30-5-307-314toxreview-642Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИспользование нейротоксинов в фундаментальных, медицинских и биологических науках на примере 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП)The use of neurotoxins in fundamental, medical and biological sciences on the example of the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinehttps://orcid.org/0000-0002-0073-1677СафандеевВиталий ВасильевичSafandeevVitalij Vasilevich

Зав. отд. ингаляционной токсикологии ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 140014, г. Мытищи Московской области, Российская Федерация.

e-mail: visa.doc@mail.ru

Head of Department. Inhalation toxicology of the FSUE FNTSG named after F.F. Erisman Rospotrebnadzor, 140014, Mytishchi, Moscow region, Russian Federation.

e-mail: visa.doc@mail.ru

visa.doc@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1344-3866СиницкаяТатьяна АлексеевнаSinitskayaTat’yana Alekseevnasinitskaiata@fferisman.ruФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияFederal Budgetary Establishment of Science «F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene» of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Well-beingRussian Federation202214102022305307314Copyright © Сафандеев В.В., Синицкая Т.А., 20222022Сафандеев В.В., Синицкая Т.А.Safandeev V.V., Sinitskaya T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/642Введение

Введение. Нейротоксины представляют собой класс химических веществ, повреждающих нейроны. Схожим действием обладают некоторые пестициды. Увеличение районов с развитой тяжелой промышленностью и сельским хозяйством, бесконтрольное использование пестицидов способствуют возникновению и прогрессированию болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (БП). Коварство БП состоит в том, что болезнь до сих пор является неизлечимой, поскольку отсутствует её ранняя диагностика: десятилетия она протекает бессимптомно, а к моменту манифестации уже отсутствуют нейроны-мишени для терапии. Учитывая, что диагноз ставится на поздних этапах развития БП, лечение заболевания неэффективно. Отсюда следует, что для повышения эффективности лечения его надо начинать как можно раньше — до появления моторных симптомов, на доклинической стадии. Для этого сначала надо разработать раннюю (доклиническую) диагностику БП на основе углубленного изучения клеточно-молекулярных механизмов патогенеза.

С целью разработки ранней диагностики и превентивной терапии БП в данном исследовании был использован пронейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП).

Материал и методы

Материал и методы. Для моделирования доклинической и клинической стадий БП инбредным линиям животных вводили МФТП по определенным схемам. Оценивали поведение подопытных животных, а после их декапитации определяли содержание моноаминов в структурах головного мозга и периферических органах методом ВЭЖХ, проводили морфофункциональный анализ исследуемых тканей и органов.

Результаты

Результаты. На животных смоделирована клиническая стадия БП, отвечающая ключевым характеристикам БП у человека и гипотетическая доклиническая стадия БП на животных, на которой был успешно апробирован метод ранней диагностики. На этой модели показан ряд важнейших биохимических изменений в периферических органах, свидетельствующий о системном характере заболевания и предшествующий возникновению клинической стадии БП.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Результаты настоящего исследования могут транслироваться на людей только после получения аналогичных результатов на обезьянах. 

Заключение

Заключение. Расширяются знания о механизмах действия некоторых нейротоксинов, которые с успехом используются для нужд фундаментальных, медицинских и биологических наук.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов.Участие авторов. Все соавторы внесли равнозначный вклад в исследование и подготовку статьи к публикации.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию

Поступила в редакцию: 08 сентября 2022 / Принята в печать: 22 сентября 2022 / Опубликована: 30 октября 2022

Introduction

Introduction. Neurotoxins are a class of chemicals that damage neurons. Some pesticides have a similar effect. The increase in areas with developed heavy industry and agriculture, uncontrolled use of pesticides contribute to the emergence and progression of Alzheimer’s and Parkinson’s disease (PD). The insidiousness of PD is that it is still incurable, since there is no early diagnosis: for decades it has been asymptomatic, and by the time of manifestation there are no target neurons for therapy. Considering that the diagnosis is made at the late stages of PD development, the treatment of the disease is ineffective. It follows that in order to increase the effectiveness of treatment, it should be started as early as possible – before the appearance of motor symptoms, at the preclinical stage. To do this, it is first necessary to develop an early (preclinical) diagnosis of PD based on an in-depth study of the cellular and molecular mechanisms of pathogenesis. 

In order to develop early diagnosis and preventive therapy of PD, proneurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) was used in this study. 

Material and methods

Material and methods. To simulate the preclinical and clinical stages of PD, inbred lines of animals were injected with MPTP according to certain schemes. The behavior of experimental animals was assessed, and after their decapitation, the content of monoamines in the structures of the brain, peripheral organs, and blood plasma was determined by HPLC, and a morphofunctional analysis of the studied tissues and organs was performed.

Results

Results. The clinical stage of PD was modeled in animals, which corresponds to the key characteristics of PD in humans. A hypothetical preclinical stage of PD was modeled in animals, on which the method of early diagnosis was successfully tested. This model shows a number of important biochemical changes in peripheral organs, indicating the systemic nature of the disease and preceding the onset of the clinical stage of PD.

Research limitations

Research limitations. The results of this study can only be applied to humans only after similar results have been obtained in monkeys. 

Limitations

Limitations. Only after obtaining similar results in monkeys the results of this study can be translated to humans.

Conclusion

Conclusion. Knowledge about the mechanisms of action of some neurotoxins is expanding, which are successfully used for the needs of fundamental, medical and biological sciences.

Compliance with ethical standards. This study does not require the conclusion of a biomedical ethics committee or other documents.

Author contribution

Author contribution. All co-authors made an equal contribution to the research and preparation of the article for publication.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. 

Funding

Funding. The study was not sponsored.

Received

Received: September 08, 2022 / Accepted: September 22, 2022 / Published: October 30, 2022

нейротоксиныпестициды1-метил-4-фенил-1236-тетрагидропиридинболезнь Паркинсонаболезнь Альцгеймераneurotoxinspesticides1-methyl-4-phenyl-1236-tetrahydropyridineParkinson’s diseaseAlzheimer’s diseaseReferencesLiu Ch. A. Liu Z., Zhang Zh. et al. A Scientometric Analysis and Visualization of Research on Parkinson‘s Disease Associated With Pesticide Exposure. Frontiers in Public Health. 2020; 8. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00091Liu Ch. A. Liu Z., Zhang Zh. et al. A Scientometric Analysis and Visualization of Research on Parkinson‘s Disease Associated With Pesticide Exposure. Frontiers in Public Health. 2020; 8. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00091Braak H., Tredici K. Del , Rüb U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiology of Aging. 2003; 24: 197-211.Braak H., Tredici K. Del , Rüb U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiology of Aging. 2003; 24: 197–211.Sawada M., Wada-Isoe K., Hanajima R. et al. Clinical features of freezing of gait in Parkinson’s disease patients. M. Sawada. Brain Behav. 2019; 9(I.4): e01244.Sawada M., Wada‐Isoe K., Hanajima R. et al. Clinical features of freezing of gait in Parkinson’s disease patients. M. Sawada. Brain Behav. 2019; 9(I.4): e01244.Угрюмов М.В. Разработка доклинической диагностики и превентивного лечения нейродегенеративных заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии. 2015; 115: 4-14Ugryumov, M.V. Development of preclinical diagnostics and preventive treatment of neurodegenerative diseases. Zhurnal nevrologii i psixiatrii. 2015; 115: 4–14. (in Russian)Agid, Y. Parkinson’s disease: pathophysiology. The Lancet. 1991; 337(8753): 1321-4.Agid, Y. Parkinson’s disease: pathophysiology. The Lancet. 1991; 337(8753): 1321–4.Chansel-Debordeaux, L. Bezard E. Local transgene expression and whole-body transgenesis to model brain diseases in nonhuman primate. Animal Model Exp. Med. 2019; 29(I.2.): 9-17.Chansel–Debordeaux, L. Bezard E. Local transgene expression and whole–body transgenesis to model brain diseases in nonhuman primate. Animal Model Exp. Med. 2019; 29(I.2.): 9–17.Antony P.M.A., Diederich N.J., Antony P.M., Balling R. Parkinson’s disease mouse models in translational research Mamm. Genome. 2011; 7-8: 401-19.Antony P.M.A., Diederich N.J., Antony P.M., Balling R. Parkinson’s disease mouse models in translational research Mamm. Genome. 2011; 7–8: 401–19.Zeng X.-S., Geng W.-Sh., Jia J.-J.g. Neurotoxin-Induced Animal Models of Parkinson Disease: Pathogenic Mechanism and Assessment. ASN Neuro. 2018; 10: 1-15.Zeng X.-S., Geng W.-Sh., Jia J.-J.g. Neurotoxin-Induced Animal Models of Parkinson Disease: Pathogenic Mechanism and Assessment. ASN Neuro. 2018; 10: 1–15.Kopin I.J., Markey S.P. MPTP toxicity: Implications for research in Parkinson’s disease. Annu. Rev. Neurosci. 1988; 11: 81-96.Kopin I.J., Markey S.P. MPTP toxicity: Implications for research in Parkinson’s disease. Annu. Rev. Neurosci. 1988; 11: 81–96.Forno L.S., DeLanney L.E., Irwin I. et al. Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonism and Parkinson’s disease. Neuropathologic considerations. Advances in neurology. 1993: 60: 600-8.Forno L.S., DeLanney L.E., Irwin I. et al. Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonism and Parkinson’s disease. Neuropathologic considerations. Advances in neurology. 1993: 60: 600–8.-2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами».GOST 33216-2014. Interstate standard. Guidelines for the maintenance and care of laboratory animals. Rules for the maintenance and care of laboratory rodents and rabbits. – Access from the legal system Guarantor. Text: electronic. (in Russian)Сафандеев В.В., Лопатина М.В. Влияние ограниченного и неограниченного употребления корма на массу линейных и нелинейных животных. Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2019; 7: 71-5. https://doi.org/10.26155/vet.zoo.bio.201907011Safandeev V.V., Lopatina M.V. Influence of limited and unlimited use of feed on the mass of linear and nonlinear animals. Veterinariya, zootexniya i biotexnologiya. 2019; 7: 1–75. https//doi.org/10.26155/vet.zoo.bio.201907011 (in Russian)Сафандеев В.В., Угрюмов М.В. Выявление латентной функциональной недостаточности дофаминергических нейронов нигростриатной системы на хронической модели болезни Паркинсона. Нейрохимия. 2017; 34(4): 290-95.Safandeev V.V., Kolacheva A.A., Ivanov D.E. et al. Detection of the latent functional insufficiency of dopaminergic neurons in the nigrostriatal system in a chronic model of Parkinson’s disease. Nejrohimiya. J. 2017; 11: 290–5. https://doi.org/10.1134/S1819712417040079 (in Russian)Paxinos G., Franklin K.B.J. The mouse brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, San Diego; 2001: 350.Paxinos G., Franklin K.B.J. The mouse brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, San Diego; 2001: 350.Morawietz G., Ruehl-Fehlert C., Kittel B. et al. Revised guides for organ sampling and trimming in rats and mice - Part 3. A joint publication of the RITA and NACAD groups. Exp. Toxicol. Pathol. 2004: 6: 433-49.Morawietz G., Ruehl-Fehlert C., Kittel B. et al. Revised guides for organ sampling and trimming in rats and mice – Part 3. A joint publication of the RITA and NACAD groups. Exp. Toxicol. Pathol. 2004: 6: 433–49.Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007; 7(3-4): 2090-2120.Prozorovsky V.B. Statistical processing of pharmacological research results. Psihofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2007; 7(3–4): 2090–120. (in Russian)Ноткин Е.Л. Статистика в гигиенических исследованиях. М.: 1965.Notkin E.L. Statistics in hygienic research [Statistika v gigienicheskih issledovaniyah]. Moscow: 1965. (in Russian)Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 4: 368-76.Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 4: 368–76.Dauer W. Parkinson’s disease: mechanisms and models. Przedborski S. Neuron. 2003; 39(I.6): 889-909.Dauer W. Parkinson’s disease: mechanisms and models. Przedborski S. Neuron. 2003; 39(I.6): 889–909.Fallon J.H., Moore R.Y. Catecholamine innervation of the basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and neostriatum. J.Comp. Neurol. 1978; 180: 545-80.Fallon J.H., Moore R.Y. Catecholamine innervation of the basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and neostriatum. J. Comp. Neurol. 1978; 180: 545–80.Whitaker-Azmitia P.M., Quartermain D., Shemer A.V. Prenatal treatment with a selective D1 receptor agonist (SKF 38393) alters adult [3H]paroxetine binding and dopamine and serotonin behavioral sensitivity. Developmental Brain Research. 57: 181-5. PMID 2150012. https://doi.org/10.1016/0165-3806(90)90044-YWhitaker-Azmitia P.M., Quartermain D., Shemer A.V. Prenatal treatment with a selective D1 receptor agonist (SKF 38393) alters adult [3H]paroxetine binding and dopamine and serotonin behavioral sensitivity. Developmental Brain Research. 57: 181–5. PMID 2150012. https://doi.org/10.1016/0165-3806(90)90044-YHalliday G.M., Blumbergs P.C., Cotton R.G. et al. Loss of brainstem serotonin- and substance P-containing neurons in Parkinson’s disease. Brain Res. 1990; 510: 104-7.Halliday G.M., Blumbergs P.C., Cotton R.G. et al. Loss of brainstem serotonin– and substance P–containing neurons in Parkinson’s disease. Brain Res. 1990; 510: 104–7.McMillan P.J., White S.S., Franklin A. et al. Differential response of the central noradrenergic nervous system to the loss of locus coeruleus neurons in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Brain Res. 2011; 1373: 240-52.McMillan P.J., White S.S., Franklin A. et al. Differential response of the central noradrenergic nervous system to the loss of locus coeruleus neurons in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Brain Res. 2011; 1373: 240–52.Phillipson O.T. Management of the aging risk factor for Parkinson’s disease. Neurobiology of Aging. 2014; 35: 847-57.Phillipson O.T. Management of the aging risk factor for Parkinson’s disease. Neurobiology of Aging. 2014; 35: 847–57.Сафандеев, В.В., Колачева А.А., Угрюмов М.В. Оценка метаболизма катехоламинов в периферических органах как показатель их десимпатизации под влиянием нейротоксинов. Докл. Акад. Наук. 2019; 486(1): 116-20.Safandeev V.V., Kolacheva A.A., Ugrumov M.V. Estimation of metabolism of catecholamines in peripheral organs as an indicator of their desympathization under the influence of neurotoxins. Doklady Akademii Nauk. 2019; 486(1): 116–20. https://doi.org/10.1134/S1607672919030037 (in Russian)Сафандеев В.В., Угрюмов М.В. Новый подход к оценке степени деградации нигростриатной дофаминергической системы на экспериментальной модели болезни Паркинсона. Журн. Высш. нервн. деят. 2019; 69(3): 382-92.Safandeev V.V. Ugrumov M.V. A New Approach to Assessing the Extent of Degradation of the Nigrostriatal Dopaminergic System in an Experimental Model of Parkinson’s Disease. Zhurnal vy`sshej nervnoj deyatel`nosti. 2020; 50: 451–8. https://doi.org/10.1007/s11055-020-00920-3 (in Russian)Delaville C. Deurwaerdère Ph.De, Benazzouz A. Noradrenaline and Parkinson’s Disease. Front. Syst. Neurosci. 2011; 5: 31.Delaville C. Deurwaerdère Ph.De, Benazzouz A. Noradrenaline and Parkinson’s Disease. Front. Syst. Neurosci. 2011; 5: 31.Sellnow R.C., Newman J.H., Chambers N., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathol.Commun. 2019; 7(I.1): 8.Sellnow R.C., Newman J.H., Chambers N., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathol. Commun. 2019; 7(I.1): 8.Xie F., Gao X., Yang W. et al. Advances in the Research of Risk Factors and Prodromal Biomarkers of Parkinson‘s Disease. ACS Chem. Neurosci. 2019; 10(I.2): 973-90.Xie F., Gao X., Yang W. et al. Advances in the Research of Risk Factors and Prodromal Biomarkers of Parkinson‘s Disease. ACS Chem. Neurosci. 2019; 10(I.2): 973–90.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.