toxreviewТоксикологический вестникToxicological Review0869-79223034-4611Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0869-7922-2025-33-3-189-196toxreview-983Research ArticleНОВЫЕ СВЕДЕНИЯ О ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИNEW INFORMATION ABOUT TOXICITY AND DANGERДинамика содержания короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови крыс при интоксикации сернистым ипритомDynamics of short-chain fatty acids and aromatic microbial metabolites in rat blood serum during sulfur mustard intoxicationhttps://orcid.org/0000-0003-1614-6023СидоровСергей ПавловичSidorovSergej P.sidorovsp@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0323-9511АлешинаОльга ИгоревнаAleshinaOlga I.gniiivm_2@mil.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4230-7134ЦойДмитрий ВасильевичTsoyDmitriy V.gniiivm_2@mil.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4592-5352НикифоровАлександр СергеевичNikiforovAleksandr S.gniiivm_2@mil.ruhttps://orcid.org/0009-0009-5733-9148ЖаковкоЕкатерина БорисовнаZhakovkoEkaterina B.gniiivm_2@mil.ruhttps://orcid.org/0009-0005-2899-1613КузьминАндрей АлександровичKuzminAndrey A.gniiivm_2@mil.ruФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияState Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian FederationRussian Federation202530062025333189196Copyright © Сидоров С.П., Алешина О.И., Цой Д.В., Никифоров А.С., Жаковко Е.Б., Кузьмин А.А., 20252025Сидоров С.П., Алешина О.И., Цой Д.В., Никифоров А.С., Жаковко Е.Б., Кузьмин А.А.Sidorov S.P., Aleshina O.I., Tsoy D.V., Nikiforov A.S., Zhakovko E.B., Kuzmin A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.toxreview.ru/jour/article/view/983

Введение. Полученные ранее экспериментальные данные свидетельствуют о выраженных нарушениях энтерального гомеостаза (барьерная, моторно-эвакуаторная, секреторно-абсорбционная и пищеварительная дисфункции кишечника) при интоксикации сернистым ипритом. Очевидно, что на этом фоне в значительной степени меняется среда обитания населяющей кишечник микробиоты, что может приводить к существенным изменениям содержания продуцируемых микроорганизмами метаболитов как на локальном уровне, так и в системном кровотоке. Цель работы – исследование метаболомного профиля короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови крыс в динамике ипритной интоксикации. Материал и методы. Лабораторным животным внутримышечно вводили сернистый иприт в дозе 1,0 ЛД50. В динамике интоксикации в сыворотке крови определяли количественное содержание уксусной, пропионовой, масляной, валериановой, 4-гидроксифенилуксусной, фенилпропионовой, 3‑фенилмолочной и п-гидроксифенилмолочной кислот методом обращенно-фазовой жидкостной хромато-масс-спектрометрии с регистрацией положительных ионов. Результаты. С первых суток после введения токсиканта регистрировали снижение содержания всех анализируемых короткоцепочечных жирных кислот в биопробах в сравнении с аналогичными показателями группы контроля. Анализ содержания ароматических микробных метаболитов показал повышение сывороточных концентраций гидроксифенилуксусной и фенилмолочной кислот, наиболее выраженное на 3–4-е сутки интоксикации. Ограничения исследования. Аналитические исследования проб не распространяются на объекты окружающей среды, а методические возможности их интерпретации ограничены химической природой аналитов. Заключение. В настоящей работе впервые представлены результаты изучения метаболомного профиля (содержание короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов) сыворотки крови крыс в динамике ипритной интоксикации. Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о выраженных микроэкологических нарушениях желудочно-кишечного тракта при воздействии иприта, а также о вероятном пато- и танатогенетическом значении разнонаправленных изменений уровней короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов в системном кровотоке.

Introduction. The previously obtained data indicate pronounced critical disturbances of enteral homeostasis (barrier, motor-evacuation, secretory-absorption and digestive disfunctions of the intestine) during sulfur mustard intoxication. Obviously, against this background, the habitat of the intestinal microbiota changes significantly, which can lead to significant changes in the content of short-chain fatty acids and aromatic microbial metabolites both at the local level and in the systemic bloodstream. The aim of the work is to study the metabolomic profile of short-chain fatty acids and aromatic microbial metabolites in the blood serum of rats in the dynamics of sulfur mustard intoxication. Material and methods. Four experimental groups of rats were intramuscularly administered sulfur mustard at a dose of 1.0 LD50. On days 1, 2, 3 and 4 after the introduction of the toxicant, the quantitative content of acetic, propionic, butyric, valerianic, 4-hydroxyphenylacetic, phenylpropionic, 3-phenyllactic and p-hydroxyphenyllactic acids was determined in the blood serum by High performance liquid chromatography with mass spectrometry (HPLC-MS). Similar indicators were determined in the blood serum of the control group of animals. Results. A decrease in the content of all studied short-chain fatty acids was recorded starting from the first day after the introduction of the toxicant in comparison with similar indicators of the control group. Analysis of the quantitative content of aromatic microbial metabolites revealed an increase in serum concentrations of hydroxyphenylacetic and phenyllactic acids, most pronounced by the 3rd–4th day of sulfur mustard intoxication. Limitations. Analytical studies of samples do not apply to environmental objects, and the methodological possibilities of their interpretation are limited by the chemical nature of analytes. Conclusion. This paper presents for the first time the results of studying the metabolomic profile (the content of short-chain fatty acids and aromatic microbial metabolites) of rat blood serum in the dynamics of sulfur mustard intoxication. Analysis of the obtained results allows us to speak about pronounced microecological changes in the gastrointestinal tract after the introduction of sulfur mustard, and a decrease in the content of short-chain fatty acids, with a simultaneous increase in the level of hydroxyphenylacetic and phenyllactic acids, may have an important patho- and thanatogenetic significance.

сернистый иприткороткоцепочечные жирные кислотыароматические микробные метаболитыфенилкарбоновые кислотыбактериальная транслокацияэнтеральный гомеостазsulfur mustardshort-chain fatty acidsaromatic microbial metabolitesphenylcarboxylic acidsbacterial translocationenteral homeostasisReferencesWishart D., Oler E., Peters H., Guo A., Girod S., Han S. at al. MiMeDB: the Human Microbial Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2023; 51: D611–20. https://doi.org/10.1093/nar/gkac868Wishart D., Oler E., Peters H., Guo A., Girod S., Han S. at al. MiMeDB: the Human Microbial Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2023; 51: D611–20. https://doi.org/10.1093/nar/gkac868Fernandes J., Su W., Rahat-Rozenbloom S., Wolever T., Comelli E. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes. 2014; 4, June.: e121. https://doi.org/10.1038/nutd.2014.23Fernandes J., Su W., Rahat-Rozenbloom S., Wolever T., Comelli E. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes. 2014; 4, June.: e121. https://doi.org/10.1038/nutd.2014.23Maslowski K.M. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 2009; 461: 1282–6. https://doi.org/10.1038/nature08530Maslowski K.M. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 2009; 461: 1282–6. https://doi.org/10.1038/nature08530Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в клинической практике: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2024. https://doi.org/10.33029/9704-8162-2-PRO-2024-1-264Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в клинической практике: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2024. https://doi.org/10.33029/9704-8162-2-PRO-2024-1-264Белобородова Н.В. Мороз В.В., Осипов А.А., Бедова А.Ю., Оленин А.Ю., Гетсина М.Л. и соавт. Нормальный уровень сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. Биохимия. 2015; 80(3): 449–55. https://doi.org/10.1134/s0006297915030128Белобородова Н.В. Мороз В.В., Осипов А.А., Бедова А.Ю., Оленин А.Ю., Гетсина М.Л. и соавт. Нормальный уровень сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. Биохимия. 2015; 80(3): 449–55. https://doi.org/10.1134/s0006297915030128Белобородова Н.В., Ходакова А.С., Байрамов И.Т., Оленин А.Ю. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека. Биохимия. 2009; 74(12): 1657–63. https://doi.org/10.1134/s0006297909120086Белобородова Н.В., Ходакова А.С., Байрамов И.Т., Оленин А.Ю. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека. Биохимия. 2009; 74(12): 1657–63. https://doi.org/10.1134/s0006297909120086Белобородова Н.В., Оленин А.Ю., Ходакова А.С., Черневская Е.А., Хабиб О.Н. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека. Анестезиология и реаниматология. 2012; 5: 65–72Белобородова Н.В., Оленин А.Ю., Ходакова А.С., Черневская Е.А., Хабиб О.Н. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека. Анестезиология и реаниматология. 2012; 5: 65–72Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8(4): 42. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2012-4-42Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8(4): 42. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2012-4-42Белобородова Н.В. Метаболизм микробиоты при критических состояниях (обзор и постулаты). Общая реаниматология. 2019; 15(6): 62–79. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-62-79Белобородова Н.В. Метаболизм микробиоты при критических состояниях (обзор и постулаты). Общая реаниматология. 2019; 15(6): 62–79. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-62-79Черневская, Е.А., Белобородова Н.В. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14(5): С96–С119. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-5-96-119Черневская, Е.А., Белобородова Н.В. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14(5): С96–С119. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-5-96-119Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., Черневская Е.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(3): 202–8. https://doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-3-202-208Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., Черневская Е.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(3): 202–8. https://doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-3-202-208Сидоров С.П., Булка К.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Кузьмин А.А. и др. Структурные изменения тонкой кишки при моделировании ингаляционного поражения сернистым ипритом. Медлайн.ру. 2023; 24(36): 473–87. https://www.medline.ru/public/art/tom24/art36.htmlСидоров С.П., Булка К.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Кузьмин А.А. и др. Структурные изменения тонкой кишки при моделировании ингаляционного поражения сернистым ипритом. Медлайн.ру. 2023; 24(36): 473–87. https://www.medline.ru/public/art/tom24/art36.htmlСидоров С.П., Сергеев А.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Жаковко Е.Б. и др. Морфофункциональные изменения желудочно-кишечного тракта при интоксикации сернистым ипритом. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2022; 19 (2): 142–62. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2022-19-2-142-162Сидоров С.П., Сергеев А.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Жаковко Е.Б. и др. Морфофункциональные изменения желудочно-кишечного тракта при интоксикации сернистым ипритом. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2022; 19 (2): 142–62. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2022-19-2-142-162Сидоров С.П., Булка К.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Кузьмин А.А. и др. Характеристика синдрома диареи при ипритной интоксикации у крыс. Медлайн.ру. 2023; 24(56): 760–70. https://www.medline.ru/public/art/tom24/art56.htmlСидоров С.П., Булка К.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Кузьмин А.А. и др. Характеристика синдрома диареи при ипритной интоксикации у крыс. Медлайн.ру. 2023; 24(56): 760–70. https://www.medline.ru/public/art/tom24/art56.htmlEuropean Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for experimental and other scientific purposes. Strasburg: Council of Europe. 1986.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for experimental and other scientific purposes. Strasburg: Council of Europe. 1986.Гизингер О.А. Роль коротко- и среднецепочечных жирных кислот в реакциях гомеостатического регулирования. Терапевт. 2021; 9: 45–51. https://doi.org/10.33920/med-12-2109-05Гизингер О.А. Роль коротко- и среднецепочечных жирных кислот в реакциях гомеостатического регулирования. Терапевт. 2021; 9: 45–51. https://doi.org/10.33920/med-12-2109-05Roediger W.E. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut. 1980; 21(9): 793–8. https://doi.org/10.1136/gut.21.9.793Roediger W.E. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut. 1980; 21(9): 793–8. https://doi.org/10.1136/gut.21.9.793Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П., Захаренко С.М., Лазебник Л.Б., Минушкин О.Н. и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 117(5): 13–50.Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П., Захаренко С.М., Лазебник Л.Б., Минушкин О.Н. и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 117(5): 13–50.Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract. Microbiol. Ecol. Health Dis. 2000; 2: 240–6. https://doi.org/10.1080/089106000750060495Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract. Microbiol. Ecol. Health Dis. 2000; 2: 240–6. https://doi.org/10.1080/089106000750060495Venegas D.P., Fuente M.D., Landskron G., Gonzalez M.G., Quera R., Dijkstra G., et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00277Venegas D.P., Fuente M.D., Landskron G., Gonzalez M.G., Quera R., Dijkstra G., et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00277Nastasi C., Candela M., Bonefeld C.M., Geqsler C., Hansen M., Krejsgaard T., et al. The effect of short-chain fatty acids on human monocyte-derived dendritic cells. Sci. Rep. 2015; 5: 16148. https://doi.org/10.1038/srep16148Nastasi C., Candela M., Bonefeld C.M., Geqsler C., Hansen M., Krejsgaard T., et al. The effect of short-chain fatty acids on human monocyte-derived dendritic cells. Sci. Rep. 2015; 5: 16148. https://doi.org/10.1038/srep16148Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J., Burcelin R., Gibson G., Jia W., et al. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science. 2012; 336(6086): 1262–7. https://doi.org/10.1126/science.1223813Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J., Burcelin R., Gibson G., Jia W., et al. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science. 2012; 336(6086): 1262–7. https://doi.org/10.1126/science.1223813Nithin K.K., Patil P., Bhandary S.K., Haridas V., Kumari N.S., Sarathkumar E., et al. Is butyrate a natural alternative to dexamethasone in the management of coVID-19? F1000Res. 2021; 10: 273. https://doi.org/10.12688/f1000research.51786.1Nithin K.K., Patil P., Bhandary S.K., Haridas V., Kumari N.S., Sarathkumar E., et al. Is butyrate a natural alternative to dexamethasone in the management of coVID-19? F1000Res. 2021; 10: 273. https://doi.org/10.12688/f1000research.51786.1Федотчева Н.И., Литвинова Е.Г., Оcипов А.А., Оленин А.Ю., Мороз В.В., Белобородова Н.В. Влияние микробных метаболитов фенольной пpиpоды на активноcть митоxондpиальныx феpментов. Биофизика. 2015; 60(6): 1118–24. https://doi.org/10.1134/s0006350915060068Федотчева Н.И., Литвинова Е.Г., Оcипов А.А., Оленин А.Ю., Мороз В.В., Белобородова Н.В. Влияние микробных метаболитов фенольной пpиpоды на активноcть митоxондpиальныx феpментов. Биофизика. 2015; 60(6): 1118–24. https://doi.org/10.1134/s0006350915060068Федотчева Н.И., Теплова В.В., Белобородова Н.В. Участие фенольных кислот микробного происхождения в дисфункции митохондрий при сепсисе. Биологические мембраны. 2010; 27(1): 60–6. https://doi.org/10.1134/s1990747810010083Федотчева Н.И., Теплова В.В., Белобородова Н.В. Участие фенольных кислот микробного происхождения в дисфункции митохондрий при сепсисе. Биологические мембраны. 2010; 27(1): 60–6. https://doi.org/10.1134/s1990747810010083Beloborodova N., Moroz V., Bedova A., Sarshor Y., Osipov A., Chernevskaya K. High levels of phenyl carboxylic acids reflect the severity in ICU patients and affect phagocytic activity of neutrophils. Critical Care. 2016; 20(1): 3.Beloborodova N., Moroz V., Bedova A., Sarshor Y., Osipov A., Chernevskaya K. High levels of phenyl carboxylic acids reflect the severity in ICU patients and affect phagocytic activity of neutrophils. Critical Care. 2016; 20(1): 3.Beloborodova N.V., Bairamov I., Olenin A., Fedotcheva N.I. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. Critical Care. 2012; 16(3): 26. https://doi.org/10.1186/cc11713Beloborodova N.V., Bairamov I., Olenin A., Fedotcheva N.I. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. Critical Care. 2012; 16(3): 26. https://doi.org/10.1186/cc11713Schmidt S., Westhoff T.H., Krauser P., Zidek W., van der GietSchmidt M.S. The uraemic toxin phenylacetic acid increases the formation of reactive oxygen species in vascular smooth muscle cells. Neprol. Dial. Transplant. 2008; 23(1): 65–71. https://doi.org/10.1093/ndt/gfm475Schmidt S., Westhoff T.H., Krauser P., Zidek W., van der GietSchmidt M.S. The uraemic toxin phenylacetic acid increases the formation of reactive oxygen species in vascular smooth muscle cells. Neprol. Dial. Transplant. 2008; 23(1): 65–71. https://doi.org/10.1093/ndt/gfm475Rogers A.J., McGeachie M., Baron R.M., Gazourian L., Haspel J.A., Nakahira К., et al. Metabolomic derangements are associated with mortality in critically ill adult patients. PLoS ONE. 2014; 9 (1): e87538. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087538Rogers A.J., McGeachie M., Baron R.M., Gazourian L., Haspel J.A., Nakahira К., et al. Metabolomic derangements are associated with mortality in critically ill adult patients. PLoS ONE. 2014; 9 (1): e87538. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087538

The authors declare that there are no conflicts of interest present.