В последние годы во многих странах, в том числе в Российской Федерации, наблюдается рост так называемой «аптечной наркомании» – применения психофармакологических лекарственных средств в повышенных дозах с немедицинскими целями, индивидуально или в смеси с другими психоактивными веществами и алкоголем, что является серьёзным вызовом для судебно-следственных органов, сотрудников химико-токсикологических и судебно-химических лабораторий, устанавливающих факты употребления психоактивных веществ при освидетельствовании на состояние опьянения или причины смерти. Значительная часть отравлений лекарственными средствами из группы нейролептиков приходится на галоперидол и рисперидон, широко используемые в схемах терапии психических расстройств, интоксикаций и их последствий [1–3].

Для дифференциальной диагностики и определения тактики лечения при отравлениях нейролептиками необходимо установить природу токсиканта, вызвавшего отравление, и определить его наличие в организме, что невозможно без применения специальных лабораторных методов химико-токсикологического анализа. В связи с этим актуальны задачи введения системы мониторинга с использованием высокочувствительных и специфичных скрининговых методов и расширения круга исследуемых для этой цели биообъектов. Необходима разработка валидированных методов определения нейролептиков в биологических объектах (кровь, моча, волосы) для целей судебно-химического анализа. При этом для конкретных лекарственных препаратов следует учитывать различия фармакодинамики, фармакокинетики и молекулярные различия, обусловливающие специфику методик.

Цель исследования – анализ механизмов действия, особенностей фармакокинетики и методик определения галоперидола и рисперидона в биологических объектах с целью совершенствования лабораторной диагностики острых отравлений.

Материалом для анализа послужили источники литературы, реферированные в библиографических базах PubMed, Scopus, РИНЦ. Контент-анализ проводили с учётом особенностей токсического действия и существующих методик определения нейролептиков в биологических объектах.

Статистика отравлений нейролептиками

Нейролептики (антипсихотики, по анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации код N05A) широко используются в лечении различных болезней нервной системы и, к сожалению, нашли применение в немедицинских целях, что является основной причиной многочисленных острых отравлений.

Так, среди всех диагностированных в 2003–2007 гг. во Владивостоке случаев самоубийства путём применения лекарственных средств 18,4% (132 из 718 случаев) составляли нейролептики, среди которых лидировали клозапин, трифлуоперазин и галоперидол [4]. В структуре суицидальных попыток путём применения лекарственных средств в 2009 г. ≈ 11% составляли нейролептики [5]. По данным учёных КНР, из 1057 поступивших в токсикологический стационар пациентов с отравлениями лекарственными средствами 86,3% отравились нейролептиками (клозапином, рисперидоном, оланзапином, арипипразолом) [6]. В США за период 2001–2005 гг. зафиксировано более 150 тыс. отравлений атипичными нейролептиками, причём выявлено увеличение числа случаев отравления на 97% [1]. Согласно данным центра клинической токсикологии в Баку, в 2009–2016 гг. 48,3% всех острых отравлений пришлось на лекарственные средства, большая часть из которых – бензодиазепины (35,8%) и нейролептики (19,2%), преимущественно галоперидол [2]. Из 3180 случаев передозировок нейролептиками, зафиксированных Hunter Area Toxicology Service (Австралия) в период 1987–2012 гг., более половины (53,3%) составляли атипичные нейролептики, к которым относится рисперидон (216 случаев), и типичные нейролептики (галоперидол и др.) – 38,8% [3]. По данным Menoufia Poison and Dependence Control Center (Египет), за период 2012–2013 гг. зафиксировано 60 случаев отравления нейролептиками, 18 из которых были вызваны типичными нейролептиками, в том числе 1 случай оказался летальным [7].

Таким образом, отравления нейролептиками представляют серьёзную социальную и медицинскую проблему во многих странах мира, что обусловливает необходимость выбора и валидации методов лабораторной диагностики.

Порядок проведения лабораторной диагностики, химико-токсикологической и судебно-химической экспертизы отравлений нейролептиками

Согласно приказу Минздрава России от 25.09.2023 № 491н «Об утверждении Порядка проведения судебно-медицинской экспертизы» проведение судебно-химического исследования биологических объектов для установления причин смерти является обязательным. Исследования биологических объектов с целью клинической лабораторной диагностики отравлений регламентированы приказом Минздравсоцразвития России от 27.01.2006 № 40 «Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ», приказами Минздрава России от 08.01.2002 № 9 «О мерах по совершенствованию организации токсикологической помощи населению РФ», от 15.11.2012 № 925н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с острыми химическими отравлениями», от 18.12.2015 № 933н «О порядке проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)».

В соответствии с данными приказами основными объектами исследования при острых несмертельных отравлениях являются кровь и моча. Поскольку биологические жидкости позволяют определять лекарственные вещества лишь недолгое время после их применения, исследования проводят, используя волосы [8]. Волосы – одна из наиболее информативных тканевых структур, которая обладает метаболической активностью, сопоставимой с костным мозгом. Вещества, поступающие в волосы из тканей или кровеносной системы, не подвергаются метаболизму и, единожды включившись в организм, не вступают с ним в обратную связь, откладываются и составляют как бы «архив» организма [9, 10]. Следовательно, волосы могут быть эффективно использованы для диагностики не только длительного медикаментозного применения лекарственных средств, лекарственной или наркотической зависимости, но и смертельных отравлений [8].

Токсикологическая характеристика галоперидола

Галоперидол – типичный нейролептик, производное бутирофенона. Используется для лечения психических болезней (шизофрения, биполярное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и др.), синдрома зависимости от психоактивных веществ и алкоголя, абстинентного синдрома, применяется для купирования психомоторного возбуждения различного генеза и др. [11, 12]. Показано также, что галоперидол может использоваться в качестве патогенетического средства лечения интоксикации каннабиноидами [13].

Механизм действия галоперидола обусловлен блокадой постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов в мезолимбической системе и гипоталамусе, а также блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. В результате блокады дофаминергических и адренергических сигнальных путей в структурах головного мозга галоперидол подавляет бред, галлюцинации и делирий, устраняет психомоторное возбуждение, тормозит рвотный рефлекс, усиливает интерес к окружающему, снижает вегетативные проявления при болезнях, сопровождающихся беспокойством и страхом смерти [11, 14, 15].

При внутримышечном введении галоперидол полностью всасывается, Cmax в плазме достигается в течение 20–40 мин. При приёме галоперидола деканоата (пролонгированной внутримышечной формы) концентрация в плазме увеличивается постепенно, достигая Cmax через 3–9 дней. Равновесная концентрация в плазме при ежемесячных инъекциях достигается через 2–4 мес. При приёме таблеток внутрь абсорбция составляет 60–70%, Cmax в плазме достигается через 2–6 ч. Степень связывания с белками – 88–92%, объём распределения – 15–35 л/кг, легко проникает через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический.

Терапевтическая концентрация в плазме для большинства пациентов составляет от 5 до 17 нг/мл, но может колебаться в диапазоне 0,8–33 нг/мл [16, 17]. Терапевтическая концентрация галоперидола в моче ≈ 100 нг/мл [18]. При приёме в течение нескольких месяцев галоперидол обнаруживался в корневом сегменте волоса в концентрации 8 нг/мг, после прекращения приёма на 1,5 мес. – преимущественно в срединном сегменте в концентрациях 50–30 нг/мг. При приёме в течение пяти месяцев галоперидол обнаруживался во всех частях волоса в концентрациях 20–120 нг/мл [19]. Токсические эффекты у взрослых проявляются при концентрации галоперидола в крови более 50 нг/мл (описаны случаи суицидов, при которых концентрация галоперидола в крови составляла 1000 нг/мл и более) [20].

Галоперидол метаболизируется в печени до неактивных метаболитов глюкуронированием, восстановлением до кетонов, окислительным N-деалкилированием с образованием производных пиридиния. В моче метаболиты представлены 3-(4-фторбензоил)пропановой кислотой, конъюгатом (4-фторфенил)уксусной кислоты с глицином [(4-фторфенил)ацетуровая кислота], восстановленным галоперидолом [20]. Одним из метаболитов галоперидола является 4-(4-хлорфенил)пиридин, который также образуется при метаболизме лоперамида при лечении диареи.

После однократного внутримышечного введения или перорального применения период полувыведения галоперидола составляет от 13 до 36 ч (в большинстве случаев – ≈ 24 ч), после применения пролонгированной формы – 3 нед. Выводится с жёлчью (≈ 15%) и мочой (≈ 40%, в том числе ≈ 1% – в неизменённом виде) [21].

Клиническая картина острого отравления галоперидолом зависит от дозы препарата и времени, прошедшего с момента применения. При лёгкой степени интоксикации наблюдаются заторможенность, слабость, головокружение, головная боль, тахикардия. Для тяжёлого отравления характерны сонливость, заторможенность, гипотония, брадикардия, тремор конечностей, ригидность мышц, бронхоспазм, возможны судороги, эпилептиформные припадки. В дальнейшем развивается глубокий сон, сопор, угнетение рефлексов, при больших дозах – резкое падение артериального давления, коллапс, шок, коматозное состояние, может присоединяться гипертермия (злокачественный нейролептический синдром) [22–24].

Специфического антидота не разработано, лечение отравлений строится по общим принципам лечения острых интоксикаций: при пероральном поступлении – промывание желудка с последующим назначением сорбентов, проведение патогенетической и симптоматической терапии [25–27].

Методы определения галоперидола в биологических объектах

В соответствии с рекомендациями ANSI/ASB Standard 036 от 2019 г. (Approved American National Standard/Academy Standards Board) о валидации методик судебной токсикологии следует оценивать следующие параметры валидации: селективность (специфичность), предел обнаружения, прецизионность и устойчивость. Для количественных биоаналитических процедур согласно рекомендациям необходимо оценивать селективность (специфичность), линейность, стабильность, прецизионность и нижний предел количественной оценки. Дополнительные параметры, которые могут быть оценены, – предел обнаружения и устойчивость [20, 28].

Соответствие существующих методик обнаружения галоперидола заявленным рекомендациям представлено в табл. 1.

Показано, что только методики с обычным и тандемным масс-селективным детектированием (1–3, 10) позволяют количественно определять галоперидол во всём терапевтическом диапазоне. Для методики 1 не определён процент экстракции, что говорит о недостаточной разработке методики. Методика 2 удовлетворяет по отношению LOQ (Limit of Quantification – предел количественного определения) к терапевтической концентрации для плазмы, хоть и имеет низкую степень экстракции, однако в публикации отсутствуют данные о LOQ для исследования мочи. Методика 3 также демонстрирует невысокие показатели степени экстракции для галоперидола в широком диапазоне, а методика 10 разработана только для плазмы. В отношении методик 4, 5, 6, 9 можно заключить, что они не удовлетворяют вышеуказанным требованиям. Методики 7 и 8 являются схожими: разница в степенях экстракции связана, вероятно, с выбором экстрагента – гексана с добавлением 2% изоамилового спирта и подщелачиванием гидроксидом натрия в методике 7, изопропанола без влияния на pH среды – в методике 8.

Таким образом, более всего практическим нуждам отвечает методика 10, однако в качестве объекта исследования в ней предложена только плазма крови [38].

Токсикологическая характеристика рисперидона

Рисперидон – атипичный нейролептик (нейролептик второго поколения), производное бензизоксазола. Применяется при лечении шизофрении, биполярного расстройства, раздражительности, связанной с аутистическим расстройством и деменцией, других психотических состояний с продуктивной (бред, галлюцинации) или негативной (эмоциональная отрешённость, заторможенность) симптоматикой.

Механизм действия рисперидона опосредован, прежде всего, его антагонизмом по отношению к рецепторам дофамина типа 2 (D2-рецепторы) и серотонина типа 2 (5-HT2-рецепторы), а также, в меньшей степени, α1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам [39].

При пероральном приёме рисперидон полностью абсорбируется, достигая Cmax в плазме крови через 1–2 ч, биодоступность составляет 70%. Рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон связываются с белками плазмы на 90 и 77% соответственно.

В биологических объектах может обнаруживаться как нативная молекула рисперидона, так и его активный метаболит – 9-гидроксирисперидон (палиперидон). Для плазмы терапевтическая концентрация рисперидона и его метаболита составляет 5,8–13,1 нг/мл и 18,7–32,8 нг/мл соответственно [40, 41]. В моче терапевтическая концентрация рисперидона может составлять 0–1000 нг/мл, метаболита – до 15500 нг/мл [18]. В волосах при регулярном приёме рисперидона в терапевтических дозах возможен широкий диапазон концентраций: от 3,50–28,35 нг/мг для препарата и 0,068–1,25 нг/мг для метаболита до 0,04–4,77 нг/мг и 0,01–0,06 нг/мг для них же соответственно [42–44].

Рисперидон метаболизируется в печени гидроксилированием до активного метаболита 9-гидроксирисперидона и неактивного 7-гидроксирисперидона, N-деалкилированием – до неактивных метаболитов. Клинический эффект является результатом комбинированного действия рисперидона и его основного метаболита – 9-гидроксирисперидона. Период полувыведения составляет 3 ч для рисперидона и 24 ч для 9-гидроксирисперидона. С мочой выводится 70% от введённой дозы, с калом – 15%.

Основной симптом острого отравления рисперидоном – развитие тяжёлой седации от выраженной сонливости до сильного угнетения сознания. Наряду с этим регистрируются гипотония, тахикардия, экстрапирамидные расстройства, иногда судороги [45, 46]. Смертельные отравления отмечались при концентрации рисперидона в крови от 64 до 1800 нг/мл, в моче – от 150 до 14000 нг/мл [47–49].

Специфических антидотов нет, лечение отравлений рисперидоном строится на общих принципах лечения острых отравлений лекарственными средствами [27, 45, 46].

Методы определения рисперидона в биологических объектах

Методики определения рисперидона и его активного метаболита палиперидона в биологических объектах представлены в табл. 2.

Показано, что методики 4, 5, 6, 8, 10 предлагают определение только рисперидона без его активного метаболита. В методике 1 объектами исследования являются как моча, так и плазма, в остальных предлагается только один биообъект из списка – моча, плазма либо волосы. Все методики, определявшие LOQ, удовлетворительны по этому показателю. Методики 1, 4, 7, 8 и 11 достигают степени экстракции рисперидона более 90%, однако с помощью методики 4 не обнаруживался 9-гидроксирисперидон, а с помощью методики 11 – степень его экстракции менее 90%. Методики, в которых используют ТФЭ (1, 7, 8), показывают степени экстракции аналитов более 90%.

Таким образом, более всего практическим нуждам отвечает методика 3, разработанная только для волос [51].

Заключение

В результате проведённого исследования установлено, что отравления нейролептиками представляют собой сложную социальную и медицинскую проблему. Это связано с их широким использованием в клинической практике для лечения психических патологий, а также достаточно высокой токсичностью, обусловленной сильным влиянием на многие рецепторы организма. Определённые сложности есть в лабораторной диагностике, так как существующие методики не в полной мере удовлетворяют валидационным параметрам. В связи с этим перспективной представляется разработка новых, полностью валидированных методик выделения и анализа галоперидола и рисперидона в биообъектах для целей химико-токсикологического анализа и судебно-медицинской экспертизы.