Распространённость медицинского применения барбитуратов снижается, что обусловлено сокращением показаний для их назначения, большим количеством нежелательных побочных эффектов и внедрением в медицинскую практику более современных и безопасных лекарственных средств [1, 2]. Тем не менее острые отравления препаратами этой группы занимают значительное место в структуре смертельных отравлений. Барбитураты в некоторых случаях всё ещё применяют в клинической практике и одновременно сохраняется проблема применения препаратов этой группы с немедицинской целью. Так, по данным отчётов отдела клинической токсикологии ГБУ СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, за три года в период с 2017 по 2019 г. пациенты с острыми отравлениями барбитуратами составили соответственно 5,2; 2,4; 1,7% всех поступивших с острыми отравлениями в токсикологическое подразделение. Летальность в общей структуре смертельных отравлений за указанные годы при этом составила 5,81; 3,08 и 2,37% соответственно.

Цель работы – анализ особенностей клинического течения острых отравлений барбитуратами и их исходов на разных сроках по данным современной отечественной и зарубежной литературы.

В работе проведён анализ баз данных Российской национальной библиотеки, PubMed, Medline, Medscape, eLIBRARY.ru, CyberLeninka.

В клиническую практику барбитураты вошли более века назад в качестве снотворных, противоэпилептических, седативных, наркозных средств. В настоящее время в Российской Федерации барбитураты встречаются как в виде монопрепаратов («Бензонал», «Фенобарбитал», «Тиопентал натрия»), так и в составе комбинированных лекарственных средств («Корвалол», «Триалгин», «Андипал» и др.) [3]. Применение барбитуратов в качестве противоэпилептических препаратов в последние десятилетия сокращается ввиду наличия лекарственных средств, обладающих большей терапевтической широтой и меньшей выраженностью побочных эффектов [4]. Однако фенобарбитал всё ещё остаётся препаратом первого ряда в терапии неонатальных судорог [5]. В качестве препарата второй линии фенобарбитал применяют при купировании алкогольного абстинентного синдрома [6, 7]. Согласно данным литературы, в последние годы растёт «популярность» валокордина (в состав которого входят фенобарбитал, этилбромизовалерианат и растительные компоненты) как элемента комплексной терапии тревожных расстройств [8–10].

С момента получения барбитуровой кислоты Адольфом фон Байером в 1864 г. было синтезировано примерно 2000 соединений, однако лишь ≈ 50 из них получили применение в клинической практике [11]. В настоящее время продолжается поиск новых соединений, а также новых точек приложения и альтернативного применения уже известных производных барбитуровой кислоты. Так, барбитураты успешно применяются в клинической практике у пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой, снижая смертность как в раннем периоде с момента получения травмы, так и в отдалённом. Это связано со свойством барбитуратов снижать внутричерепное давление [12–14]. Многие исследователи продемонстрировали свойство подавления воспалительных процессов с помощью соединений, синтезированных на основе барбитуратов [15, 16]. В экспериментальном исследовании B. Wei и J. Zhang была открыта линейка цианамид-барбитуратных гидридов и были доказаны их кардиопротекторные свойства [17].

В отечественной фармакологии принято классифицировать барбитураты по периоду их полураспада в организме и, соответственно, по продолжительности действия. Выделяют три группы:

К барбитуратам короткого действия среди препаратов, применяемых в настоящее время, относится тиопентал натрия. Он используется для общей анестезии и в сочетании с другими анестетиками для вводной анестезии [20].

Барбитураты средней продолжительности действия ранее применялись в качестве снотворных, седативных и анксиолитических средств [21]. В настоящее время они не используются.

Представителем группы барбитуратов длительного действия является фенобарбитал (люминал), который за счёт продолжительности действия используется в качестве противоэпилептического средства и компонента седативных и анальгетических препаратов [3, 21, 22]. Различная продолжительность действия барбитуратов проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции этих веществ, что обусловлено скоростью их выведения и перераспределением в организме в зависимости от липофильности [19, 23].

Точкой приложения действия барбитуратов является ГАМКА-бензодиазепин-барбитуратный рецепторный комплекс. При этом наблюдается повышение аффинитета ГАМК-рецепторов к ГАМК. В результате происходит более длительное открывание в нейрональных мембранах каналов для ионов Cl− и увеличение их поступления в клетку. В итоге это приводит к усилению тормозного эффекта ГАМК. Развивается гиперполяризация клетки, то есть снижается её возбудимость [19, 20]. Таким образом, успокаивающий и снотворный эффекты барбитуратов в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием [19].

Как правило, барбитураты поступают в организм пероральным путём, однако встречаются случаи их ректального введения [23]. Основной метаболизм барбитуратов происходит в системе цитохромов Р450. Большинство производных барбитуровой кислоты метаболизируется до неактивных метаболитов, которые затем выводятся с мочой [24].

Необходимо отметить особенности действия барбитуратов на организм в сочетании с некоторыми ксенобиотиками. Так, при совместном приёме с веществами, угнетающими функции ЦНС, наблюдается взаимное усиление их действия [25]. К таким веществам можно отнести этанол и опиоиды [26], ингибиторы моноаминоксидазы [27], а также бензодиазепины [28]. Как правило, совместное их применение с барбитуратами имеет целью потенцирование действия [26]. Иным образом барбитураты могут влиять на лекарственные средства с печёночным метаболизмом. Например, фенобарбитал может ослаблять выраженность и продолжительность действия глюкокортикостероидов, трициклических антидепрессантов, противосудорожных средств (карбамазепина, клоназепама) [29], пероральных контрацептивов, парацетамола, сердечных гликозидов, непрямых антикоагулянтов (групп 4-оксикумарина и индандиона) [30] за счёт способности вызывать «индукцию» ферментов печени и усиливать активность её монооксигеназной ферментной системы [18, 25]. Скорость биотрансформации как самих барбитуратов, так и биотрансформации принятых лекарственных средств при этом может возрастать в 10–20 раз [22].

Как правило, острые отравления барбитуратами возникают вследствие случайной или преднамеренной передозировки [19]. Стоит отметить, что барбитураты обладают узкой терапевтической широтой и, следовательно, самостоятельный подбор пациентами дозы или же самолечение могут привести к превышению допустимых доз лекарственных препаратов [31]. Описаны случаи применения барбитуратов с суицидальной целью или для одурманивания [32]. В зависимости от концентрации барбитуратов в крови пациентов выделяют три степени отравления: лёгкую (от 60 до 300 мкг/л), среднюю (от 300 до 600 мкг/л) и тяжёлую (свыше 600 мкг/л) [23]. Необходимо учитывать, что на степень тяжести отравления могут влиять различные факторы: наличие сопутствующей отягощающей патологии, совместный приём с веществами, потенцирующими действие барбитуратов, генетически обусловленная повышенная чувствительность к снотворным средствам [26]. У лиц, длительно употребляющих препараты данной группы, клиническая картина отравления не всегда соответствует высокой концентрации вещества в крови [2]. Симптомы токсического отравления могут проявиться лишь по истечении нескольких часов с момента приёма препарата [33].

Наиболее клинически значимым при остром отравлении барбитуратами является угнетение центральной нервной системы [34]. В зависимости от концентрации барбитуратов в крови наблюдается определённая стадийность клинических проявлений.

Для первой стадии отравления характерно постепенное развитие оглушения, сменяющегося сопором [22]. Клинически данная стадия проявляется атаксией, нечёткостью речи, слабостью, сонливостью, умеренной гиперсаливацией. Стоит отметить, что изменений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы не наблюдается, рефлексы сохранены [34, 35]. При этом на начальных этапах первой стадии может развиваться кратковременное возбуждение, которое связано с преобладанием процессов возбуждения над процессами внутреннего торможения головного мозга [36].

Отравление на второй стадии представляет собой поверхностную кому [22]. Сознание у пациентов отсутствует, наблюдается некоторое ослабление роговичного, зрачкового, сухожильных рефлексов, снижение частоты дыхания, увеличение частоты сердечных сокращений, умеренное снижение артериального давления. Описаны случаи возникновения патологических рефлексов – Россолимо, Бабинского, умеренной ригидности затылочных мышц [34, 35].

Третья стадия отравления проявляется глубокой комой с резким угнетением всех рефлексов, вплоть до развития арефлексии [22, 36]. У пациентов отсутствует реакция на болевой раздражитель. Наблюдаются выраженные нарушения дыхания и кровообращения: дыхание замедленное и поверхностное (иногда – дыхание типа Чейна – Стокса), пульс замедлен и ослаблен, артериальное давление снижено [34, 35].

Нарушение функции дыхания при острых отравлениях барбитуратами представлено следующими формами [22]: аспирационно-обтурационной, центральной, смешанной.

Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыхания обусловлена механическим препятствием доступа воздуха в дыхательные пути и может быть связана с развитием бронхореи, ларингоспазма, западением языка или аспирацией желудочного содержимого при нарушении техники промывания желудка пострадавшему [22, 37]. Данная форма преобладает в стадии поверхностной комы [22]. Клинически проявляется нарушением ритма дыхания и одышкой, цианозом лица, акроцианозом, появлением дыхательных шумов (в зависимости от вида и места обтурации), участием в дыхании вспомогательных мышц, расширением зрачков, набуханием поверхностных вен шеи [37]. Аспирация содержимого желудка приводит к развитию аспирационного пневмонита, в последующем переходящего в аспирационную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром [38].

Центральная форма нарушения дыхания связана с угнетением дыхательного центра продолговатого мозга и подавлением активности вегетативных центров [22]. Клинически данная форма нарушения дыхания проявляется снижением дыхательного объёма и снижением частоты дыхательных движений [38]. В результате этого возникает гиповентиляция центрального генеза. Данная форма нарушения дыхания преобладает при глубоком коматозном состоянии [22].

При изолированных обтурационно-аспирационной и центральной формах дыхательной недостаточности развивается респираторный ацидоз. При смешанной форме нарушения дыхания возникает комбинированный респираторный и метаболический ацидоз, чем и обусловлена тяжесть состояния при данной форме нарушения дыхания [22, 38].

При тяжёлом отравлении может возникать паралич сосудодвигательного центра с развитием коллаптоидного состояния [34]. Это приводит к снижению сократительной способности миокарда и общего периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, к снижению артериального и венозного давления [36], приводящему к смешанной гипоксии – циркуляторной и тканевой. Таким образом, происходит формирование сердечной недостаточности вследствие токсического действия барбитуратов на сердечно-сосудистую систему.

Согласно Е.А. Лужникову, одним из исходов острого отравления барбитуратами является формирование признаков острого коронарного синдрома. На ЭКГ фиксируются синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, снижение ST ниже изолинии, отрицательный зубец T. При физикальном обследовании пациентов отмечаются приглушение тонов сердца, появление функционального систолического шума, а также расширение границ относительной сердечной тупости слева. Стоит отметить, что автор указывает на обратимость вышеназванных процессов в сердечной мышце при снижении концентрации токсиканта в организме [22].

Как правило, трофические нарушения кожного покрова возникают при острых отравлениях барбитуратами у пациентов, находящихся в коматозном состоянии, и в случае летального исхода. Однако в литературе описаны случаи их возникновения у пациентов при приёме нелетальных доз барбитуратов [39, 40]. Изменения со стороны кожи представляют собой явления буллёзного дерматита или некротизирующего дерматомиозита [2, 22]. В редких случаях возможно возникновение некроза потовых желёз [41]. Трофические расстройства возникают спустя 24–72 ч с момента отравления и локализуются преимущественно в местах костных выступов. Многие авторы отмечают, что остаётся неясным патогенез буллёзного дерматита у «барбитуратных» пациентов [41, 42].

Барбитураты ослабляют перистальтику кишечника, понижая тонус кишечной мускулатуры [36, 43] и вызывая в некоторых случаях атонию [44]. Важно отметить, что в ходе лечебных мероприятий по мере выведения барбитуратов из организма восстанавливается моторика желудочно-кишечного тракта. Это может увеличить абсорбцию оставшихся в желудочно-кишечном тракте лекарственных средств [43].

Барбитураты оказывают паралитическое действие на капиллярное ложе, что сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки. В сочетании с гипоксией и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы это может привести к развитию отёка мозга и лёгких [34].

Гипотермия наблюдается у пациентов на ранних сроках с момента отравления [2]. Снижение температуры тела возникает за счёт снижения интенсивности обмена веществ, увеличения теплоотдачи, в некоторых случаях по причине обезвоживания, гипоксии подкорковых областей головного мозга [34]. При тяжёлых формах отравления из-за поражения центра терморегуляции температура тела может повышаться до 39–40 °С [2, 36].

Согласно исследованию И.И. Воробьёва, А.А. Лаврентьева и Г.Н. Суходоловой, изучавших кардиоинтервалограммы, у пациентов с острыми отравлениями барбитуратами развивается гиперсимпатикотония, обусловленная повышением активности симпатического отдела и снижением тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Степень выраженности гиперсимпатикотонии напрямую зависит от тяжести отравления. Возраст пациента и совместный приём барбитуратов с алкоголем также оказывают влияние на выраженность данного синдрома. В исследовании отмечено, что в этом случае преобладание тонуса парасимпатического отдела может быть маркёром неблагоприятного исхода и свидетельствовать о срыве адаптационно-компенсаторных механизмов [45]. Развитие гиперсимпатикотонии обусловлено вазодилатацией, вызываемой неспецифическим выбросом гистамина при угнетении барбитуратами сердечно-сосудистого центра [38].

При своевременно и качественно оказанной медицинской помощи госпитальная летальность составляет, по различным данным, от 0,5 до 3% [29, 31].

Пациенты с лёгкой степенью тяжести отравления могут самостоятельно приходить в сознание спустя 10–15 ч без оказания какой-либо медицинской помощи. Возникновение аспирационной пневмонии и отёка лёгких на данной стадии повышает риск летального исхода [36].

Клиницисты обычно выделяют посткоматозную стадию как 4-ю стадию интоксикации. В посткоматозном состоянии у пациентов наблюдается оглушение, нарушение координации движений, непостоянная неврологическая симптоматика, выраженные глазные симптомы (птоз, нистагм, диплопия, нарушение конвергенции) [34]. Важно учитывать возможность развития следующих осложнений посткоматозного периода: пневмонии, трахеобронхиты [29], нарушение трофики тканей, психические расстройства и др. [34, 36].

При острых отравлениях барбитуратами исход может зависеть не только от тяжести отравления. Как на ранних, так и на поздних сроках с момента отравления стоит учитывать наличие у пациентов сопутствующей соматической патологии. Хронические болезни, особенно дыхательной и сердечно-сосудистой систем, могут повышать риск осложнений при острых отравлениях барбитуратами [31]. Также непосредственно сами патологии могут влиять на исход.

Как правило, причиной смерти при острых отравлениях барбитуратами является тяжёлая интоксикация, осложнённая острой сердечно-сосудистой недостаточностью [36]. Однако на патогенез и, соответственно, на структуру причин смерти при отравлениях данной этиологии может влиять множество факторов.

Медицинское применение препаратов производных барбитуровой кислоты в последние годы значительно снизилось, тем не менее проблема острых отравлений барбитуратами остаётся актуальной. Это связано как с летальностью вследствие непосредственного токсического действия барбитуратов, так и с осложнениями, возникающими на разных этапах стационарного лечения пациентов. Немаловажный фактор, влияющий на исход острого отравления барбитуратами, – индивидуальный профиль пациента.