Оценка роли цитохромов и лигандов арилгидрокарбонового рецептора в генотоксическом действии афлатоксина G₁

Введение. Афлатоксины – это высокотоксичные метаболиты грибов рода Aspergillus, обладающие канцерогенными и иммуносупрессивными свойствами. Их генотоксическое действие связано с образованием реакционноспособных эпоксидов, возникающих в процессе метаболической активации ферментами цитохрома CYP1A2 и CYP3A4. Существенную роль в регуляции метаболизма афлатоксинов, а также в модуляции клеточного ответа на их токсическое воздействие играет арилгидрокарбоновый рецептор (AhR).

В настоящем исследовании было проанализировано генотоксическое действие афлатоксина G₁ (AFG₁). Особое внимание уделено его взаимодействию с ферментами CYP450 и рецептором AhR, а также его влиянию на системы репарации ДНК и индукцию апоптоза в клетках гепатомы человека линии HepaRG.

Материал и методы. Для оценки токсичности AFG₁ использовали метод измерения электрического импеданса с помощью системы xCELLigence RTCA. Репаративную активность клеток оценивали с использованием мультиплексной технологии Luminex xMAP. Также исследовали влияние различных модификаторов активности AhR и ферментов CYP: агонистов AhR (FICZ, ITE), антагониста CH223191, а также ингибиторов CYP1A2 (α-нафтофлавон) и CYP3A4 (кетоконазол).

Результаты. Установлено, что лиганды AhR демонстрировали умеренно выраженный цитопротекторный эффект, способствуя повышению жизнеспособности клеток HepaRG при экспонировании AFG₁. В то же время ингибиторы ферментов CYP более эффективно снижали уровень активации белков, вовлечённых в репарацию ДНК.

Полученные данные позволяют предположить, что защитный эффект AhR-лигандов может быть обусловлен конкуренцией с AFG₁ за связывание с рецептором, а также последующей модуляцией сигнального каскада.

Ограничения исследования. Исследование выполнено на культуре клеток, для экстраполяции на организм требуется учитывать данные токсикодинамики и токсикокинетики.

Заключение. Результаты исследования подтверждают ключевую роль цитохромов P450 и арилгидрокарбонового рецептора в формировании генотоксического профиля AFG₁.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов.

Участие авторов:
Перевозников И.Е. – сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста;
Роговская Н.Ю., Малыгина Д.А. – сбор и обработка материала;
Бельтюков П.П., Бабаков В.Н. – концепция и дизайн исследования, редактирование.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила в редакцию: 21 августа 2025 / Принята в печать: 02 октября 2025 / Опубликована: 19 ноября 2025

1. Li T., Zhang Z., Wang Y., Li Y., Zhu J., Hu R., Yang Y., Liu M. Quantitative Proteomic Analysis for High- and Low-Aflatoxin-Yield Aspergillus flavus Strains Isolated From Natural Environments. Front Microbiol. 2021; 12:741875. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.741875

2. Kumar P., Mahato D.K., Kamle M., Mohanta T.K., Kang S.G. Aflatoxins: A Global Concern for Food Safety, Human Health and Their Management. Front. Microbiol. 2017; 7: 2170.

3. Klvana M., Bren U. Aflatoxin B1–Formamidopyrimidine DNA Adducts: Relationships between Structures, Free Energies, and Melting Temperatures. Molecules. 2019; 24(1): 150.

4. Bbosa G.S., Kitya D., Lubega A., Ogwal-Okeng J., Anokbonggo W.W., Kyegombe D.B. Review of the Biological and Health Effects of Aflatoxins on Body Organs and Body Systems. In: Aflatoxins-Recent Advances and Future Prospects. 2013: 239–65. https://doi.org/10.5772/51201

5. Liu Y., Wu F. Global burden of aflatoxin-induced hepatocellular carcinoma: A risk assessment. Environ. Health Perspect. 2010; 118(6): 818–24.

6. Benkerroum N. Chronic and Acute Toxicities of Aflatoxins: Mechanisms of Action. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(2): 423. https://doi.org/10.3390/ijerph17020423

7. Dai C., Tian E., Hao Z., Tang S., Wang Z., Sharma G., Jiang H., Shen J. Aflatoxin B1 Toxicity and Protective Effects of Curcumin: Molecular Mechanisms and Clinical Implications. Antioxidants (Basel). 2022; 11(10): 2031. https://doi.org/10.3390/antiox11102031

8. Малыгина Д.А., Роговская Н.Ю., Бельтюков П.П., Бабаков В.Н. Роль цитохромов CYP1A и CYP3A в генотоксическом действии бенз(а)пирена. Токсикологический вестник. 2022; 30(3): 158–66. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-3-158-166 https://elibrary.ru/edtxma

9. Arenas-Huertero F., Zaragoza-Ojeda M., Sánchez-Alarcón J., Milić M., Šegvić Klarić M., Montiel-González J.M., Valencia-Quintana R. Involvement of Ahr Pathway in Toxicity of Aflatoxins and Other Mycotoxins. Front Microbiol. 2019; 10: 2347. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.02347

10. Levine-Fridman A., Chen L., Elferink C.J. Cytochrome P4501A1 promotes G1 phase cell cycle progression by controlling aryl hydrocarbon receptor activity. Mol. Pharmacol. 2004; 65(2): 461–9. https://doi.org/10.1124/mol.65.2.461

11. Kolluri S.K., Weiss C., Koff A., Gottlicher M. p27Kip1 induction and inhibition of proliferation by the intracellular Ah receptor in developing thymus and hepatoma cells. Genes Dev. 1999; 13: 1742–53.

12. Elizondo G., Fernandez-Salguero P., Sheikh M.S., et al. Altered cell cycle control at the G2/M phases in aryl hydrocarbon receptor-null embryo fibroblast. Mol. Pharmacol. 2000; 57: 1056–63.

13. Niida H., Nakanishi M. DNA damage checkpoints in mammals. Mutagenesis. 2006; 21(1):3–9. https://doi.org/10.1093/mutage/gei063

14. Benkerroum N. Aflatoxins: Producing-Molds, Structure, Health Issues and Incidence in Southeast Asian and Sub-Saharan African Countries. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(4): 1215. https://doi.org/10.3390/ijerph17041215

15. Kuilman M.E., Maas R.F., Fink-Gremmels J. Cytochrome P450-mediated metabolism and cytotoxicity of aflatoxin B(1) in bovine hepatocytes. Toxicol In Vitro. 2000; 14(4): 321–7. https://doi.org/10.1016/s0887-2333(00)00025-4

16. Jossé R., Aninat C., Glaise D., Dumont J., Fessard V., Morel F., Poul J.M., Guguen-Guillouzo C., Guillouzo A. Long-term functional stability of human HepaRG hepatocytes and use for chronic toxicity and genotoxicity studies. Drug Metab Dispos. 2008; 36(6):1111–8. https://doi.org/10.1124/dmd.107.019901

17. Ye G., Gao H., Zhang X., Liu X., Chen J., Liao X., Zhang H., Huang Q. Aryl hydrocarbon receptor mediates benzo[a]pyrene-induced metabolic reprogramming in human lung epithelial BEAS-2B cells. Sci Total Environ. 2021; 756: 144130. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.144130

18. Zhu Q., Ma Y., Liang J., et al. AHR mediates the aflatoxin B1 toxicity associated with hepatocellular carcinoma. Signal Transduct. Target. Ther. 2021; 6(1): 299. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00713-1

19. Zhang X., Lu J., He B., Tang L., Liu X., Zhu D., Cao H., Wang Y., Li L. A tryptophan derivative, ITE, enhances liver cell metabolic functions in vitro. Int J Mol Med. 2017; 39(1): 101–12. https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2825

20. Zhang Z., Lu H., Huan F., et al. Cytochrome P450 2A13 mediates the neoplastic transformation of human bronchial epithelial cells at a low concentration of aflatoxin B1. Int. J. Cancer. 2014; 134(7): 1539–48. https://doi.org/10.1002/ijc.28489

21. Bonomo S., Jørgensen F.S., Olsen L. Dissecting the Cytochrome P450 1A2- and 3A4-Mediated Metabolism of Aflatoxin B1 in Ligand and Protein Contributions. Chemistry. 2017; 23(12): 2884–93. https://doi.org/10.1002/chem.20160509