СРАВНИТЕЛЬНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТОКСИЧНОСТЬ НАНОЧАСТИЦ ОКСИДОВ АЛЮМИНИЯ, ТИТАНА И КРЕМНИЯ И ЕЁ ОСЛАБЛЕНИЕ КОМПЛЕКСОМ БИОПРОТЕКТОРОВ

Стабильные суспензии наночастиц (НЧ) оксидов алюминия, титана и кремния, полученные с помощью лазерной абляции соответствующих элементных мишеней 99,99% чистоты под слоем деионизированной воды, вводились крысам внутрибрюшинно 18 раз на протяжении 6 недель изолированно или в различных комбинациях. Развитие субхронической интоксикации оценено большим числом функциональных, биохимических и морфометрических показателей состояния организма. Найдено, что во многих отношениях Al2O3-НЧ наиболее токсичны сами по себе и являются ведущим компонентом изученных комбинаций. Математическое моделирование с помощью построения поверхности отклика (the Response Surface Methodology) показало, что реакция организма на бинарные сочетания исследованных НЧ характеризуется всеми возможными вариантами типов комбинированной токсичности (аддитивность, субаддитивность и супераддитивность однонаправленного действия, различные варианты противонаправленности действия) в зависимости от того, по какому эффекту она оценивается, а также от его уровня и от дозы НЧ. На фоне действия любого третьего вида НЧ тип бинарной комбинированной токсичности остальных двух может существенно измениться. Многие неблагоприятные эффекты действия комбинации [Al2O3-НЧ+TiO2-НЧ+SiO2-НЧ], включая её генотоксичность, были существенно ослаблены пероральным назначением комплекса безвредных биопротекторов.

наночастицы, субхроническое воздействие, сравнительная токсичность, комбинированная токсичность, биопротекторы

1. Katsnelson B.A., Privalova L.I., Degtyareva T.D., Sutunkova M.P., Yeremenko O.S., Minigalieva I.A. Experimental estimates of the toxicity of iron oxide Fe3O4 (magnetite) nanoparticles. Cent Eur J Occup Environ Med. 2010; 16: 47–63.

2. Katsnelson B.A., Privalova L.I., Sutunkova M.P., Khodos M.Y., Shur V.Y., Shishkina E.V., et al. Uptake of some metallic nanoparticles by, and their impact on pulmonary macrophages in vivo as viewed by optical, atomic force, and transmission electron microscopy. J Nanomed Nanotechnol. 2012; 3: 1–8.

3. Katsnelson B.A., Privalova L.I., Gurvich V.B., Makeyev O. H., Shur V.Ya., Beikin Y. B., et al. Comparative in vivo assessment of some adverse bio-effects of equidimensional gold and silver nanoparticles and the attenuation of nanosilver’s effects with a complex of innocuous bioprotectors. Int J Mol Sci. 2013; 14: 2449–2483.

4. Кацнельсон Б.А., Минигалиева И.А., Привалова Л.И., Сутункова М.П., Гурвич В.Б., Шур В.Я., и др. Реакция глубоких дыхательных путей крысы на однократное интратрахеальное введение наночастиц оксидов никеля и марганца или их комбинации и ее ослабление биопротекторной премедикацией. Токсикологический вестник. 2014; 6: 8-14. /Katsnelson B.A., Minigalieva I.A., Privalova L.I., Sutunkova M.P., Gurvich V.B., Shur V. Ya., et al. Lower airways response in rats to a single or combined intratracheal instillation of manganese and nickel nanoparticles and its attenuation with a bio-protective pre-treatment. Toksicol Vestnik. 2014; 6: 8-14 (in Russian).

5. Privalova L.I., Katsnelson B.A., Loginova N.V., Gurvich V.B., Shur V.Y., Valamina I.E., et al. Subchronic Toxicity of Copper Oxide Nanoparticles and Its Attenuation with the Help of a Combination of Bioprotectors. Int J Mol Sci. 2014; 15: 12379–12406.

6. Minigalieva I.A., Katsnelson B.A., Privalova L.I., Sutunkova M.P., Gurvich V.B., Shur V.Y., et al. Attenuation of combined nickel (II) oxide and manganese (II,III) oxide nanoparticles’ adverse effects with a complex of bioprotectors. Int J of Mol Sci. 2015; 16(9): 22555-22583.

7. Katsnelson B.A., Minigaliyeva I.A., Panov V.G., Privalova L.I., Varaksin A.N., Gurvich V.B., et al. Some patterns of metallic nanoparticles’ combined subchronic toxicity as exemplified by a combination of nickel and manganese oxide nanoparticles. J Food Chem Toxicol. 2015; 86: 351-364.

8. Sutunkova M.P., Katsnelson B.A., Privalova L.I., Gurvich V.B., Konysheva L.K., Shur V.Ya., et al. On the contribution of the phagocytosis and the solubilization to the iron oxide nanoparticles retention in and elimination from lungs under long-term inhalation exposure. J Toxicol. 2016; 363: 19-28.

9. Minigalieva I.A., Katsnelson B.A., Panov V.G., Privalova L.I., Varaksin A.N., Gurvich V.B., et al. In vivo toxicity of copper oxide, lead oxide and zinc oxide nanoparticles acting in different combinations and its attenuation with a complex of innocuous bio-protectors. Toxicology. 2017; 380: 72-93.

10. Katsnelson B.A., Privalova L.I., Sutunkova M.P., Minigalieva I.А., Gurvich V.B., Shur V.Y., et al. Experimental research into metallic and metal oxide nanoparticle toxicity in vivo, In: B. Yan, H. Zhou, J. Gardea-Torresdey (Eds.). “Bioactivity of Engineered Nanoparticles”, Springer; 2017; Chapter 11: 259-319.

11. Minigalieva I.A., Katsnelson B.A., Panov V.G., Varaksin A.N., Gurvich V.B., Privalova L.I., et al. Experimental study and mathematical modeling of toxic metals combined action as a scientific foundation for occupational and environmental health risk assessment. A summary of results obtained by the Ekaterinburg research team (Russia). Toxicol Rep. 2017; 4C: 194-201.

12. Минигалиева И.А. Некоторые закономерности комбинированной токсичности металлооксидных наночастиц. Токсикологический Вестник. 2016; 6: 18-24. / Minigalieva I.A. Some regularities of metal oxide NPs combined toxicity. Toksicol Vestnik. 2014; 6: 8-14 (in Russian).

13. Varaksin A.N., Katsnelson B.A., Panov V.G., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E., et al. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead. Food Chem Toxicol. 2014; 64: 144–156.

14. Katsnelson B.A., Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V., et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: an approach to classifying types of action of three factorial combinations (a case study of manganese-chromiumnickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33-44.

15. Bermudez E., Mangum J.B., Wong B.A., Asgharian B., Hext P.M., Warheit D.B., et al. Pulmonary responses of mice, rats, and hamsters to subchronic inhalation of ultrafine titanium dioxide particles. Toxicol Sci. 2004; 77(2): 347-57.

16. Grassian V.H., O’Shaughnessy P.T., Adamcakova-Dodd A., Pettibone J.M., Thorne P.S. Inhalation exposure study of titanium dioxide nanoparticles with a primary particle size of 2 to 5 nm. Environ. Health Perspect. 2007; 115: 397–402.

17. Park E.-J., Yoon J., Choi K., Yi J., Park K. Induction of chronic inflammation in mice treated with titanium dioxide nanoparticles by intratracheal instillation. Toxicology. 2009; 260:37–46.

18. Iavicoli I., Leso V., Fontana L., Bergamaschi A. Toxicological effects of titanium dioxide nanoparticles: a review of in vitro mammalian studies. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011; 15: 481–508.

19. Husain M., Saber A.T., Guo C., Jacobsen N.R., Jensen K.A., Yauk C.L., et al. Pulmonary instillation of low doses of titanium dioxide nanoparticles in mice leads to particle retention and gene expression changes in the absence of inflammation. Toxicology and Applied Pharmacology. 2013; 269: 250–262.

20. Shakeel M., Jabeen F., Iqbal R., Chaudhry A.S., Zafar S., Ali M., et al. Assessment of titanium dioxide nanoparticles (TiO2-NPs) Induced hepatotoxicity and ameliorative effects of Cinnamomum cassia in SpragueDawley rats. Biological Trace Element Research. 2017; 1-13

21. Kreyling W.G., Holzwarth U., Haberl N., Kozempel J., Hirn S., Wenk A., et al. Quantitative Biokinetics of Titanium Dioxide Nanoparticles After Intravenous Injection in Rats: Part 1. Nanotoxicology. 2017; 11(4): 434-442.

22. Park E.J., Park K. Oxidative stress and pro-inflammatory responses induced by silica nanoparticles in vivo and in vitro. Toxicol. Lett. 2009; 184 (1): 18–25.

23. Eom H.J., Choi J. Oxidative stress of silica nanoparticles in human bronchial epithelial cell, Beas-2B. Toxicol. In Vitro. 2009; 2 (7): 1326–1332.

24. Kim Y.J., Yu M., Park H.O., Yang S.I. Comparative study of cytotoxicity, oxidative stress and genotoxicity induced by silica nanomaterials in human neuronal cell line. Mol. Cell. Toxicol. 2010; 6(4): 336–343.

25. Sergent J.A., Paget V., Chevillard S. Toxicity and genotoxicity of nano-SiO2 on human epithelial intestinal HT-29 cell line. Ann. Occup. Hyg. 2012; 56(5): 622–630.

26. Tetsuka E., Shimizu Y., Teruya K., MyojinMaekawa Y., Shimamoto F., Watanabe H., et al. Liver injury induced by 30- and 50-nmdiameter silica nanoparticles. J-STAGE. 2012; 36(3): 370-375.

27. Petrick L., Rosenblat M., Paland N., Aviram M. Silicon dioxide nanoparticles increase macrophage atherogenicity: stimulation of cellular cytotoxicity,oxidative stress, and triglycerides accumulation. Environ. Toxicol. 2016;31(6): 713–723.

28. Ren L., Zhang J., Zou Y., Zhang L., Wei J., Shi Z., et al. Silica nanoparticles induce reversible damage of spermatogenic cells via RIPK1 signal pathways in C57 mice. Int. J. Nanomedicine. 2016; 11: 2251–2264.

29. Murugadoss S., Lison D., Godderis L., Van Den Brule S., Mast J., Brassinne F., et al. Toxicology of silica nanoparticles: an update. Arch. Toxicol. 2017; 91(9): 2967-3010.

30. Sutunkova M.P., Solovyeva S.N., Katsnelson B.A., Gurvich V.B., Privalova L.I., Minigalieva I.A., et al. A paradoxical response of the rat organism to longterm inhalation of silica containing submicron (predominantly nanoscale) particles of a collected industrial aerosol at realistic exposure levels. Toxicology. 2017; 384: 59-68.

31. Arul Prakash F., Dushendra Babu G.J., Lavanya M., Shenbaga Vidhya K., Devasena T. Toxicity Studies of Aluminium Oxide Nanoparticles in Cell Lines. International Journal of Nanotechnology and Applications. 2011; 5(2): 99-107.

32. Radziun E., Dudkiewicz Wilczyńska J., Książek I., Nowak K., Anuszewska E.L., Kunicki A., et al. Assessment of the cytotoxicity of aluminum oxide nanoparticles on selected mammalian cells. Toxicol. In Vitro. 2011; 25(8): 1694-700.

33. Park E.J., Lee G.H., Yoon C., Jeong U., Kim Y., Cho M.H., et al. Biodistribution and toxicity of spherical aluminum oxide nanoparticles. J. Appl. Toxicol. 2016; 36(3): 424-33.

34. Panov V.G., Varaksin A.N., Minigalieva I.A., Katsnelson B.A. The Response Surface Methodology as an approach of choice to modeling and analyzing combined toxicity: theoretical premises, the most important inferences, experimental justification. Biom. Biostat. J. 2017; 1(1): 112-124.

35. Katsnelson B.A., Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V., et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: an approach to classifying types of action of three-factorial combinations (a case study of manganese-chromiumnickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33-44.