Методологические основы обоснования безопасных уровней воздействия искусственных наноматериалов (на примере углеродных нанотрубок) (обзор литературы)

Введение. Уникальные физико-химические свойства углеродных нанотрубок позволяют использовать их во многих сферах. Ежегодно наблюдается рост глобального рынка наноматериалов. Важным шагом при выведении продукции на внутренний и мировые рынки является определение безопасных уровней воздействия УНТ. Предварительным этапом перед утверждением государственного гигиенического норматива может служить установление корпоративного норматива. 

Материал и методы. Материалом для анализа послужили источники сведений об имеющихся нормативах содержания УНТ в воздухе рабочей зоны с использованием информации регуляторных агентств, научно-исследовательских центров, производителей УНТ, библиографических и реферативных баз данных Web of Science, Scopus, PubMed, РИНЦ.

Результаты. Разработана схема обоснования безопасных уровней воздействия УНТ (корпоративного норматива), состоящая из нескольких этапов: характеризация УНТ в воздухе на рабочих местах, подбор экспериментальных доз УНТ, подготовка дисперсий УНТ, проведение токсиколого-гигиенических экспериментов. Обоснование корпоративного норматива проводится в экспериментах in vitro и in vivo. Планирование экспериментов должно осуществляться с учётом органа-мишени при воздействии УНТ — дыхательная система. Рекомендуемый диапазон доз/концентраций для экспериментов должен включать в себя дозы/концентрации, полученные на основании расчётных и литературных данных. Необходимым этапом является получение гомогенных дисперсий, в которых УНТ становятся биодоступными для биологических систем. В ходе экспериментов in vitro и in vivo определяется уровень воздействия, при котором не наблюдается вредный эффект и/или наименьший уровень воздействия; при котором наблюдается вредный эффект на клеточные культуры/дыхательные пути животных. После этапа обоснования корпоративного норматива на предприятии в течение нескольких лет должны проводиться мероприятия по корректировке корпоративного норматива на основе данных клинико-гигиенических исследований, в ходе которых проводится мониторинг условий труда и состояния здоровья работников и расширенных токсиколого-гигиенических исследований.

Заключение. Наличие корпоративного норматива позволит предприятию-производителю УНТ провести мероприятия по разработке и реализации программы производственного контроля с внедрением мониторинга за состоянием воздуха рабочей зоны. Разработка корпоративного норматива может рассматриваться как подготовительный этап перед установкой государственного норматива.

1. Global Markets and Technologies for Carbon Nanotubes - 2015. BCC Research. Market forecasting. Available at: https://www.bccresearch.com/market-research/nanotechnology/carbon-nantubes-global-markets-technologies-report-nan024f.html (accessed: 25 October 2021).

2. Chae H., Choi Y., Marilyn L. Minus, Satish Kumar. Carbon nanotube reinforced small diameter polyacrylonitrile based carbon fiber. Composites Science and Technology. 2009; 69(3-4): 406-13. https://doi.org/10.1016/j.compscitech.2008.11.008

3. Behabtu N., Young C.C., Tsentalovich D.E., Kleinerman O., Wang X., Ma A.W., Bengio E.A., ter Waarbeek R.F., de Jong J.J., Hoogerwerf R.E., Fairchild S.B., Ferguson J.B., Maruyama B., Kono J., Talmon Y., Cohen Y., Otto M.J., Pasquali M. Strong, light, multifunctional fibers of carbon nanotubes with ultrahigh conductivity. Science. 2013; 339(6116): 182-6. https://doi.org/10.1126/science.1228061

4. Dai L., Chang D.W., Baek J.B., Lu W. Carbon nanomaterials for advanced energy conversion and storage. Small. 2012; 8(8): 1130-66. https://doi.org/10.1002/smll.201101594 Epub 2012 Mar 2.

5. Future Needs and Opportunities in Nanotechnology for Aerospace Applications - A NASA Perspective. Available at: https://www.nianet.org/wp-content/uploads/2014/04/Meador.Mike-Keynote.pdf (accessed: 25 October 2021).

6. Saito N., Haniu H., Usui Y., Aoki K., Hara K., Takanashi S., Shimizu M., Narita N., Okamoto M., Kobayashi S., Nomura H., Kato H., Nishimura N., Taruta S., Endo M. Safe clinical use of carbon nanotubes as innovative biomaterials. Chem Rev. 2014; 114(11): 6040-79. https://doi.org/10.1021/cr400341h Epub 2014 Apr 10.

7. Wang W., Zhu Y., Liao S., Li J. Carbon nanotubes reinforced composites for biomedical applications. Biomed Res Int. 2014; 2014: 518609. https://doi.org/10.1155/2014/518609 Epub 2014 Feb 24.

8. Commission Recommendation of 18 October 2011 on the definition of nanomaterial Text with EEA relevance. Available at: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32011H0696 (accessed: 25 October 2021).

9. Monteiro-Riviere N.A., Nemanich R.J., Inman A.O., Wang Y.Y., Riviere J.E. Multi-walled carbon nanotube interactions with human epidermal keratinocytes. Toxicol Lett. 2005; 155(3): 377-84. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2004.11.004

10. Magdolenova Z., Collins A., Kumar A., Dhawan A., Stone V., Dusinska M. Mechanisms of genotoxicity. A review of in vitro and in vivo studies with engineered nanoparticles. Nanotoxicology. 2014; 8(3): 233-78. https//doi.org/10.3109/17435390.2013.773464

11. Guseva Canu I., Schulte P.A., Riediker M., Fatkhutdinova L., Bergamaschi E. Methodological, political and legal issues in the assessment of the effects of nanotechnology on human health. J Epidemiol Community Health. 2018; 72(2): 148-53. https://doi.org/10.1136/jech-2016-208668

12. Mihalache R., Verbeek J., Graczyk H., Murashov V., van Broekhuizen P. Occupational exposure limits for manufactured nanomaterials, a systematic review. Nanotoxicology. 2016; 11(1). https://doi.org/10.1080/17435390.2016.1262920

13. Stone V., Hankin S., Aitken R., Aschberger K., Baun A., Christensen F., Fernandes T., Hansen S., Hartmann N., Hutchison G., Johnston H., Peters S., Micheletti C., Ross B., Sokull-Kluettgen B., Stark D., Tran C. Engineered Nanoparticles: Review of Health and Environmental Safety (ENRHES). Final Report. United Kingdom. 2009. Available at: https://ihcp.jrc.ec.europa.eu/whatsnew/enhres-final-report (accessed: 15 October 2021).

14. NIOSH Current intelligence bulletin 65. Occupational exposure to carbon nanotubes and nanofibers. Available at: https://www.cdc.gov/niosh/docs/2013-145/pdfs/2013-145.pdf?id=10.26616/NIOSHPUB2013145 (accessed: 15 October 2021).

15. Risk Assessment of the Carbon Nanotube Group. Risk Anal. 2015; 35(10): 1940-56. https://doi.org./10.1111/risa.12394

16. Nanocyl. Responsible care and nanomaterials case study Nanocyl. Available at: https://www.cefic.org/Documents/ResponsibleCare/04_Nanocyl.pdf (accessed: 25 October 2021).

17. Baytubes. Available at: https://foresight.org/baytubes (accessed: 25 October 2021).

18. Aschberger K., Johnston H., Stone V., Aitken J., Hankin S., Read S., Tran K., Christensen F. Review of carbon nanotubes toxicity and exposure-Appraisal of human health risk assessment based on open literature. Critical Reviews in Toxicology. 2010; 40(9): 759-90. https://doi.org/10.3109/10408444.2010.506638

19. Ma-Hock L., Treumann S., Strauss V., Brill S., Luizi F., Mertler M., Wiench K., Gamer A.O., van Ravenzwaay B., Landsiedel R. Inhalation toxicity of multiwall carbon nanotubes in rats exposed for 3 months. Toxicol Sci. 2009; 112(2): 468-81. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfp146

20. Pauluhn J. Multi-walled carbon nanotubes (Baytubes): approach for derivation of occupational exposure limit. Regul Toxicol Pharmacol. 2010; 57(1): 78-89. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2009.12.012

21. Nanocyl SA. Available at: https://www.nanocyl.com/product/nc7000 (accessed: 25 October 2021).

22. ОECD Test Guideline 413: Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study Available at: https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/suppdocs/feddocs/oecd/oecd-tg413.pdf (accessed: 25 October 2021).

23. Pauluhn J. Subchronic 13-week inhalation exposure of rats to multiwalled carbon nanotubes: toxic effects are determined by density of agglomerate structures, not fibrillar structures. Toxicol. Sci. 2010; 113: 226-42. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfp247

24. Mitchell L.A., Lauer F.T., Burchiel S.W., McDonald J.D. Mechanisms for how inhaled multiwalled carbon nanotubes suppress systemic immune function in mice. Nat Nanotechnol. 2009; 4(7): 451-6. https://doi.org/10.1038/nnano.2009.151

25. Shvedova A.A., Kisin E., Murray A.R., Johnson V.J., Gorelik O., Arepalli S., Hubbs A.F., Mercer R.R., Keohavong P., Sussman N., Jin J., Yin J., Stone S., Chen B.T., Deye G., Maynard A., Castranova V., Baron P.A., Kagan V.E. Inhalation vs. as-piration of single-walled carbon nanotubes in C57BL/6 mice: inflammation, fibrosis, oxidative stress, and mutagenesis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008; 295(4): 552-65. https://doi.org/10.1152/ajplung.90287.2008

26. Lam C.W., James J.T., McCluskey R., Hunter R.L. Pulmonary toxicity of single-wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation. Toxicol Sci. 2004; 77(1): 126-34. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfg243

27. Porter D.W., Hubbs A.F., Mercer R.R., Wu N., Wolfarth M.G., Sriram K., Leonard S., Battelli L., Schwegler-Berry D., Friend S., Andrew M., Chen B.T., Tsuruoka S., Endo M., Castranova V. Mouse pulmonary dose- and time course-responses induced by exposure to multi-walled carbon nanotubes. Toxicology. 2010; 269(2-3): 136-47. https://doi.org/10.1016/j.tox.2009.10.017

28. Morimoto Y., Hirohashi M., Ogami A., Oyabu T., Myojo T., Todoroki M., Yamamoto M., Hashiba M., Mizuguchi Y., Lee B.W., Kuroda E., Shimada M., Wang W.N., Yamamoto K., Fujita K., Endoh S., Uchida K., Kobayashi N., Mizuno K., Inada M., Tao H., Nakazato T., Nakanishi J., Tanaka I. Pulmonary toxicity of well-dispersed multi-wall carbon nanotubes following inhalation and intratracheal instillation. Nanotoxicology. 2012; 6(6): 587-99. https://doi.org/10.3390/ma5122833

29. Morimoto Y., Hirohashi M., Kobayashi N., Ogami A., Horie M., Oyabu T., Myojo T., Hashiba M., Mizuguchi Y., Kambara T., Lee B.W., Kuroda E., Shimada M., Wang W.N., Mizuno K., Yamamoto K., Fujita K., Nakanishi J., Tanaka I. Pulmonary toxicity of well-dispersed single-wall carbon nanotubes after inhalation. Nanotoxicology. 2012; 6(7): 766-75. https//doi.org/10.3109/17435390.2011.620719

30. Гигиенические нормативы ГН 1.2.2633-10 «Гигиенические нормативы содержания приоритетных наноматериалов в объектах окружающей среды» (утв. Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 25.05.2010 г. № 60).

31. Трудовой кодекс Российской Федерации от 30 декабря 2001 года № 197-ФЗ (с изменениями и дополнениями по состоянию на 28.06.2021 г.).

32. Baron P.A., Maynard A.D., Foley M. Evaluation of aerosol release during the handling of unrefined single walled carbon nanotube materials. Carbon Nanotube Aerosol Generation. 2003; 11: 1-22.

33. Joseph G. Industrial hygiene air monitoring report. DuPont Co. internal report. 2002.

34. Maynard A.D., Baron P.A., Foley M., Shvedova A.A., Kisin E.R., Castranova V. Exposure to carbon nanotube material: Aerosol release during the handling of unrefined single-walled carbon nanotube material. J. Toxicol. Environ. Health A. 2004; 67: 87-107. https//doi.org/10.1080/15287390490253688

35. Debia M., Bakhiyi B., Ostiguy C., Verbeek J.H., Brouwer D.H., Murashov V.A. Systematic Review of Reported Exposure to Engineered Nanomaterials. Ann. Occup. Hyg. 2016; 1-20. https://doi.org/10.1093/annhyg/mew041

36. Guseva Canu I., Bateson T.F., Bouvard V., Debia M., Diond Ch., Savolainen K., Yu I.J. Human exposure to carbon-based fibrous nanomaterials: A review. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 2016; 219: 166-75. https//doi.org/10.1016/j.ijheh.2015.12.005

37. Birch M.E. Occupational monitoring of particulate diesel exhaust by NIOSH method 5040. Appl Occup Environ Hyg. 2002; 17(6): 400-5. https://doi.org/10.1080/10473220290035390

38. Ashley K. NIOSH Manual of Analytical Methods 5th Edition and Harmonization of Occupational Exposure Monitoring. Gefahrst Reinhalt Luft. 2015; 2015(1-2): 7-16. PMID: 26309348.

39. Eller P.M., Cassinelli M.E. Method 7402 asbestos by TEM (modified for carbon nanotubes). In NIOSH method of analytical methods 4th ed. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH). 2006; 94-113.

40. Халиуллин Т.О., Залялов Р.Р., Шведова А.А., Ткачев А.Г., Фатхутдинова Л.М. Гигиеническая оценка производства многослойных углеродных нанотрубок. Медицина труда и промышленная экология. 2015; (7): 37-41

41. William I.G., Dewar R.A. Flame Ionization Detector for Gas Chromatography. Nature. 1958; 181(4611): 760. https://doi.org/10.1038/181760a0

42. Bieri R., Borek-Donten J., Bürgi T., Cattaneo S., Celikkol Zijlstra B. Sensing Solution for Airborne Carbon Nanotube Exposure in Workplaces Based on Surface-Enhanced Raman Spectroscopy. TechConnect Briefs. 2017; 275-8.

43. Multiple-Path Particle Dosimetry Model (MPPD v. 3.04). Available at: https://ara.com/products/multiple-path-particle-dosimetry-model-mppd-v-211 (accessed: 25 October 2021).

44. Ema M., Gamo M., Honda K. A review of toxicity studies of single-walled carbon nanotubes in laboratory animals. Regul Toxicol Pharmacol. 2016; 74: 42-63. https//doi.org/10.1016/j.yrtph.2015.11.015

45. Lam C.W., James J.T., McCluskey R., Arepalli S., Hunter R.L. A review of carbon nanotube toxicity and assessment of potential occupational and environmental health risks. Crit Rev Toxicol. 2006; 36(3): 189-217. https//doi.org/10.1080/10408440600570233

46. Timerbulatova G., Dimiev A.M., Khamidullin T., Boichuk S.V., Dunaev P., Fakhrullin R., Khaertdinov N.N., Porfiryeva N.N., Khaliullin T., Fatkhutdinova L. Dispersion of Single-Walled Carbon Nanotubes in Biocompatible Environments. Nanotechnologies in Russia. 2020; 15: 437-44. https//doi.org/10.1134/S1995078020040163

47. Russell W.M.S., Burch R. The Principles of Humane Experimental Technique. Medical Journal of Australia. 1(13): 500-500. https://doi.org/10.5694/j.1326-5377.1960.tb73127.x

48. NANoREG framework for the safety assessment of nanomaterials. Available at: https://ec.europa.eu/jrc/en/publication/eur-scientific-and-technical-research-reports/nanoreg-framework-safety-assessment-nanomaterials (accessed: 25 October 2021).

49. Timerbulatova G.A., Fatkhutdinova L.M. Assessment of the Toxicity of Single-Wall Carbon Nanotubes Using Different Types of Cell Cultures: Review of the Current State of Knowledge. Nanotechnologies in Russia. 2018; 13(5-6): 240-5. https://doi.org/10.1134/S1995078018030187

50. Тимербулатова Г.А., Дунаев П.Д., Димиев А.М., Габидинова Г.Ф., Хаертдинов Н.Н., Фахруллин Р.Ф., Бойчук С.В., Фатхутдинова Л.М. Сравнительная характеристика различных волокнистых материалов в экспериментах in vitro. Казанский медицинский журнал. 2021; 102 (4): 501-9. https//doi.org/10.17816/KMJ2021-501

51. Методические указания МУ 1.2.3699-21 «Подходы к экспериментально-токсикологическому обоснованию предельно допустимых концентраций наночастиц в воздухе рабочей зоны» (утв. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 30.08.2021 г.)