Изменение экспрессии генов рецептора NMDA под воздействием наночастиц оксида меди

Введение. Медь играет важную роль в метаболизме мозга, однако частицы меди нанометрового диапазона могут проявлять нейротоксические свойства и вызывать нарушения работы клеток мозга. 

Материал и методы. В течение 6 нед 3 раза в неделю внутрибрюшинно животным вводили суспензию НЧ оксида меди. Определение экспрессии генов GRIN1, GRIN2a и GRIN2b, кодирующих белки GluN1, GluN2a и GluN2b, соответственно проводилось методом ПЦР в реальном времени с зондами.

Результаты. Определено статистически достоверное снижение уровня экспрессии генов, кодирующих белки рецептора NMDA, при воздействии наночастиц CuO 0,5 мг/мл (ΔCt_(GRIN1) = 0,813; ΔCt_(GRIN2A) = 3,477; ΔCt_(GRIN2B) = 1,37) в сравнении с контрольной группой (ΔCt_(GRIN1) = 6,301; ΔCt_(GRIN2A) = 7,823; ΔCt_(GRIN2B) = 4,747). 

Заключение. Оценка уровня экспрессии генов рецептора NMDA может быть использована в качестве генетического маркера для определения токсического действия наночастиц оксида меди, однако необходимы дальнейшие исследования, включающие проведение поведенческих тестов, которые позволили бы подтвердить наличие клинических проявлений нейродегенеративных расстройств.

1. Уланова Т.С., Антипьева М.В., Забирова М.И., Волкова М.В. Определение частиц нанодиапазона в воздухе рабочей зоны металлургического производства. Анализ риска здоровью. 2015; 1: 77-81.

2. Гурвич В.Б., Кацнельсон Б.А., Рузаков В.О., Привалова Л.И., Бушуева Т.В., Гребёнкина С.В. Биохимические эффекты у рабочих, подвергающихся влиянию аэрозолей металлургического производства меди, содержащих наночастицы. Актуальные гигиенические аспекты нанотоксикологии: теоретические основы, идентификация опасности для здоровья и пути ее снижения: Материалы международной конференции 20-21 октября 2016 г. Екатеринбург; 2016: 21-23.

3. Minigalieva I.A., Katsnelson B.A., Panov V.G., Privalova L.I., Varaksin A.N., Gurvich V.B. et al. In vivo toxicity of copper oxide, lead oxide and zinc oxide nanoparticles acting in different combinations and its attenuation with a complex of innocuous bio-protectors. Toxicology. 2017; 380: 72-93

4. Хамидулина Х.Х., Давыдова Ю.О. Международные подходы к оценке токсичности и опасности наночастиц и наноматериалов. Токсикологический вестник. 2011; 6: 53-7.

5. Филатов Б.Н., Бочарова Л.И., Клаучек В.В., Масленников А.А., Почепцов А.Я., Точилкина Л.П. Производство и применение наноматериалов (токсиколого-гигиенические проблемы). Фармакология. 2015; 16: 259-66.

6. De Matteis V., Cascione M., Toma C.C., Pellegrino P., Rizzello L., Rinaldi R. Tailoring Cell Morphomechanical Perturbations Through Metal Oxide Nanoparticles. V. Nanoscale Res. Lett. 2019; 14(1): 109.

7. Takenaka S., Karg E., Roth C., Schulz H., Ziesenis A., Heinzmann U. et al. Pulmonary and systemic distribution of inhaled ultrafine silver particles in rats. Environ Health Perspect. 2001; 109: 547-51.

8. Sharma H.S., Sharma A. Nanoparticles aggravate heat stress induced cognitive deficits, blood-brain barrier disruption, edema formation and brain pathology. Prog Brain Res. 2007; 162: 245-73.

9. Linder M.C., Hazegh-Azam M. Copper biochemistry and molecular biology. Am. J. Clin. Nutr. 1996; 63: 797-811.

10. Stys P.K., You H.T., Zamponi G.W. Copper-dependent regulation of NMDA receptors by cellular prion protein: implications for neurodegenerative disorders. J. Physiol. 2012; 590: 1357-68.

11. Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И., Гурвич В.Б., Макеев О.Г., Шур В.Я., Сутункова М.П. и соавт. Способ профилактики вредных эффектов общетоксического и генотоксического действия наночастиц оксида меди на организм. Патент РФ № 2560682; 2015

12. Valko M., Morris H., Cronin M.T.D. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr. Med. Chem. 2005; 12: 1161-208.

13. Pal A., Badyal R.K., Vasishta R.K., Attri S.V., Thapa B.R., Prasad R. Biochemical, histological, and memory impairment effects of chronic copper toxicity: a model for non-wilsonian brain copper toxicosis in wistar rat. Biol. Trace Elem. Res. 2013; 153: 257-68.

14. Hung Y.H., Bush A.I., Cherny R.A. Copper in the brain and Alzheimer’s disease. J. Biol. Inorg. Chem. 2010; 15: 61-76.

15. Huang Y., Shen W., Su J., Cheng B., Li D., Liu G., Zhou W.X., Zhang Y.X. Modulating the Balance of Synaptic and Extrasynaptic NMDA Receptors Shows Positive Effects against Amyloid-beta-Induced Neurotoxicity. J Alzheimers Dis. 2017; 57: 885-97.

16. MacDonald J.F., Jackson M.F., Beazely M.A. Hippocampal long-term synaptic plasticity and signal amplification of NMDA receptors. Crit Rev Neurobiol. 2006; 18: 71-84.

17. Schlief M.L., West T., Craig A.M., Holtzman D.M., Gitlin J.D. Role of the Menkes copper-transporting ATPase in NMDA receptor-mediated neuronal toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 14919-24.

18. Kalia L.V., Kalia S.K., Salter M.W. NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead. Lancet Neurol. 2008; 7: 742-55.

19. Kotermanski S.E., Johnson J.W. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer’s drug memantine. J Neurosci. 2009; 29: 2774-9.

20. Wang R., Reddy P.H. Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2017; 57: 1041-8.

21. Трофимов А.Н., Ротов, А.Ю., Вениаминова, Е.А., Фомалонт К., Шварц А.П., Зубарева О.Е. Изменение поведения и экспрессии генов ионотропных рецепторов глутамата в мозге взрослых крыс после неонатальных введений бактериального липополисахарида. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020; 106(3): 356-72

22. Gielen M., Retchless B.S., Mony L., Johnson J.W., Paoletti P. Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits. Nature. 2009; 459(7247): 703-7.

23. Hansen K.B., Yi F., Perszyk, R.E., Furukawa H., Wollmuth L.P., Gibb A.J., Traynelis S.F. Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors. Journal of General Physiology. 2018; 150(8): 1081-105.

24. Paoletti P., Bellone C., Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat. Rev. Neurosci. 2013; 14: 383-400.

25. Omelchenko I.A., Nelson C.S., Allen C.N. Lead inhibition of Nmethyl-D-aspartate receptors containing NR2A, NR2C and NR2D subunits. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 282(3): 1458-64.

26. Hong F., Sheng L., Ze Y., Hong J., Zhou Y., Wang L. et al. Suppression of neurite outgrowth of primary cultured hippocampal neurons is involved in impairment of glutamate metabolism and NMDA receptor function caused by nanoparticulate TiO2. Biomaterials. 2015; 53: 76-85.

27. Li X., Sun W., An L. Nano-CuO impairs spatial cognition associated with inhibiting hippocampal long-term potentiation via affecting glutamatergic neurotransmission in rats. Toxicology and Industrial Health. 2018; 34(6): 409-21.

28. Stark D.T., Bazan N.G. Synaptic and extrasynaptic NMDA receptors differentially modulate neuronal cyclooxygenase-2 function, lipid peroxidation, and neuroprotection. Journal of Neuroscience. 2011; 31(39): 13710-21.

29. An L., Liu S., Yang Z. et al. Cognitive impairment in rats induced by nano-CuO and its possible mechanisms. Toxicology Letters. 2012; 213(2): 220-7.