Влияние залеплона на метаболические изменения нейротрансмиттеров и токсические эффекты у рыбок Данио

Введение. Z-препараты представляют собой группу “небензодиазепиновых” препаратов с основным способом действия, регулирующим поведение во сне у человека посредством воздействия на ГАМК-рецепторы. Имеются сообщения, указывающие на токсические последствия передозировки и злоупотребления залеплоном. Тем не менее, информация о влиянии Z-препаратов на уровни нейротрансмиттеров скудна.

Цель исследования — изучение влияния воздействия залеплона на уровни нейротрансмиттеров у личинок рыбок Данио с помощью целенаправленной метаболомики.

Материал и методы. 4-часовое воздействие залеплона в концентрациях 0,1, 1,0, 10, 100 и 1000 мкг/л проводили на личинках рыбок Данио. Группы вмешательства сравнивались с контрольными группами. Каждая группа состояла из 20 личинок рыбок Данио. Нейромедиаторы и их метаболиты были измерены с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС).

Результаты. Были количественно определены двадцать два метаболита, связанных с нейротрансмиссией. Значительно увеличенными метаболитами были триптофан, серотонин, 5-гидроксииндолуксусная кислота, ацетилсеротонин, адреналин и холин. Значительно сниженными метаболитами были 5-гидрокситриптофан, 5-метокситриптамин, дофамин, норметанефрин, метанефрин, кинуренин, 3-гидроксикинуренин, антраниловая кислота и гамма-аминомасляная кислота.

Ограничение исследования. При изучении метаболических изменений нейротрансмиттеров и токсических эффектов у рыбок Данио были проанализированы результаты группы из 20 личинок, что представляет собой достаточную выборку для констатации полученных результатов.

Заключение. Воздействие Залеплона вызывало метаболические изменения в концентрациях нейромедиаторов, связанных с большинством основных нейромедиаторных систем.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов, так как исследование проводилось на эмбрионах рыб в соответствии с SIS 33774-2016 “Тестирование химических веществ, представляющих опасность для окружающей среды. Острая токсичность эмбрионов рыб (FET)”.

Участие авторов. Все соавторы внесли равнозначный вклад в исследование и подготовку статьи к публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила в редакцию: 27 декабря 2022 / Принята в печать: 26 мая 2023 / Опубликована: 30 июня 2023

1. Brandt J., Leong C. Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research. Drugs in R and D. 2017; 17(4). https://doi.org/10.1007/s40268-017-0207-7

2. Gunja N. The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs. Journal of Medical Toxicology. 2013; 9(2). https://doi.org/10.1007/s13181-013-0292-0

3. Gunja N. In the Zzz Zone: The Effects of Z-Drugs on Human Performance and Driving. Journal of Medical Toxicology. 2013; 9(2). https://doi.org/10.1007/s13181-013-0294-y

4. Schifano F., Chiappini S., Corkery J.M., Guirguis A. An Insight into Z-Drug Abuse and Dependence: An Examination of Reports to the European Medicines Agency Database of Suspected Adverse Drug Reactions. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2019; 22(4). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz007

5. Волкова А.А., Калёкин Р.А., Орлова А.М., Москалева Н.Е., Маркин П.А., Асташкина О.Г. Химико-токсикологическое исследование залеплона и его метаболитов в биологическом объекте моче. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022; 25(4): 15–22. https://doi.org/10.29296/25877313-2022-04-03

6. Калёкин Р.А., Москалева Н.Е., Волкова А.А., Орлова А.М., Маркин П.А., Невмя-това С.Р., Апполонова С.А. Определение залеплона и клобазама методом высокоэффективной жидкостной хроматографии — тандемной масс-спектрометрии с высоким разрешением с использованием технологии Orbitrap. Судебно-медицинская экспертиза. 2022; 65(2): 24–8. https://doi.org/10.17116/sudmed20226502124

7. Маркин П.А., Москалева Н.Е., Апполонова С.А., Волкова А.А., Орлова А.М., Калёкин Р.А., Невмятова С.Р. Разработка метода тонкослойной хроматографии для одновременного определения клобазама и залеплона в смеси. В сборнике: Актуальные вопросы судебной медицины и права. Сборник научно-практических статей. Казань: 2021; 158–61.

8. Cassar S., Adatto I., Freeman J.L., Gamse J.T., Iturria I., Lawrence C., Muriana A., Peterson R.T., van Cruchten S., Zon L.I. Use of Zebrafish in Drug Discovery Toxicology. Chemical Research in Toxicology. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.9b00335

9. Robinson N.B., Krieger K., Khan F., Huffman W., Chang M., Naik A., Yongle R., Hameed I., Krieger K., Girardi L.N., Gaudino M. The current state of animal models in research: a review. International Journal of Surgery. 72: 9–13. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2019.10.015

10. Kalueff A.v., Stewart A.M., Gerlai R. Zebrafish as an emerging model for studying complex brain disorders. In Trends in Pharmacological Sciences. 2014: 35(2): 63–75. https://doi.org/10.1016/j.tips.2013.12.002

11. Markin P.A., Brito A., Moskaleva N.E., Tagliaro F., la Frano M.R., Savitskii M.V., Appolonova S.A. Short- and long-term exposures of the synthetic cannabinoid 5F-APINAC induce metabolomic alterations associated with neurotransmitter systems and embryotoxicity confirmed by teratogenicity in zebrafish. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology. 2021; 243: 109000. https://doi.org/10.1016/j.cbpc.2021.109000

12. Markin Pavel A., Brito A., Moskaleva N.E., Tagliaro F., Tarasov V.v., la Frano M.R., Savitskii M.v., Appolonova S.A. Short- and medium-term exposures of diazepam induce metabolomic alterations associated with the serotonergic, dopaminergic, adrenergic and aspartic acid neurotransmitter systems in zebrafish (Danio rerio) embryos/larvae. Comparative Biochemistry and Physiology Part D: Genomics and Proteomics. 2021; 38: 100816. https://doi.org/10.1016/j.cbd.2021.100816

13. Haleem D.J., Batool F. Regionally specific effects of diazepam on brain serotonin metabolism in rats: Sustained effects following repeated administration. Life Sciences. 1996; 59(15): PL239–46. https://doi.org/10.1016/0024-3205(96)00452-3

14. Mets M.A.J., de Vries J.M., de Senerpont Domis L.M., Volkerts E.R., Olivier B., Verster J.C. Next-day effects of ramelteon (8 mg), zopiclone (7.5 mg), and placebo on highway driving performance, memory functioning, psychomotor performance, and mood in healthy adult subjects. Sleep. 2011; 34(10): 1327–34. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1272

15. Boyda H.N., Ho A.A., Tse L., Procyshyn R.M., Yuen J.W.Y., Kim D.D., Honer W.G., Barr A.M. Differential Effects of Acute Treatment With Antipsychotic Drugs on Peripheral Catecholamines. Frontiers in Psychiatry. 2020; 11: 617428. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.617428

16. Roy-Byrne P., Fleishaker J., Arnett C., Dubach M., Stewart J., Radant A., Veith R., Graham M. Effects of acute and chronic Alprazolam treatment on cerebral blood flow, memory, sedation, and plasma catecholamines. Neuropsychopharmacology. 1993; 8(2): 161–9. https://doi.org/10.1038/npp.1993.18

17. Schwarcz R., Stone T.W. The kynurenine pathway and the brain: Challenges, controversies and promises. Neuropharmacology. 2017; 112: 237–47. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.08.003

18. Eissa A.A.H.M., Soliman G.A.E.H., Khataibeh M.H. Design, synthesis and anti-inflammatory activity of structurally simple anthranilic acid congeners devoid of ulcerogenic side effects. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2012; 60(10): 1290–300. https://doi.org/10.1248/cpb.c12-00516

19. Richter G., Liao V.W.Y., Ahring P.K., Chebib M. The Z-Drugs Zolpidem, Zaleplon, and Eszopiclone Have Varying Actions on Human GABAA Receptors Containing γ1, γ2, and γ3 Subunits. Frontiers in Neuroscience. 2020; 14: 599812. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.599812