Оценка биодоступности и токсикокинетики йода при поступлении в организм с соединениями сывороточных белков в условиях субхронического эксперимента

Введение

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), норма потребления йода для детей старше 12 лет и взрослых – 150 мкг/сут, для беременных – 250 мкг/сут, детей до 5 лет – 90 мкг/сут, детей 5–12 лет – 120 мкг/сут. При сниженном потреблении йода у человека могут возникать йододефицитные состояния и болезни, связанные с йодной недостаточностью [1, 2].

Рекомендуемая ВОЗ стратегия предотвращения йододефицитных патологий основана на коррекции дефицита за счёт увеличения потребления йода при потреблении обогащённых йодом продуктов питания или введения йодсодержащих пищевых добавок в рацион. Наибольшее распространение получила программа универсального йодирования соли (USI) [3]. Многие страны придерживаются программы USI и на её основе создали и внедрили собственные национальные программы, призванные устранить дефицит йода в питании путём использования йодированной соли. Так, например, программы по снижению йододефицитных состояний приняты в ряде стран [4, 5].

Российская Федерация относится к регионам с умеренным дефицитом йода. Наиболее выражен дефицит в горных и предгорных районах (Северный Кавказ, Алтай, Дальний Восток, Урал), а также в Верхнем и Среднем Поволжье, на Севере и в центральных областях. Такие продукты, как рыба, морская капуста и другие морепродукты являются лучшими природными пищевыми источниками йода, однако из-за географических особенностей нашей страны и пищевых предпочтений населения эти продукты не могут в полной мере обеспечить достаточное поступление йода с пищей [6].

Использование йодированной соли может стать эффективной мерой, обеспечивающей достаточное потребление йода [7], но до 20% йода в соли может теряться во время обработки, а ещё 20% теряется во время приготовления пищи [8]. Сокращение потребления соли при приёме пищи и в процессе приготовления согласно рекомендациям органов здравоохранения, связывающих высокое потребление натрия с гипертонией, может способствовать снижению потребления йодированной соли [9, 10].

В настоящее время в рамках решения задачи коррекции йододефицита относительно новым направлением научных исследований стало конструирование высокобиодоступных и безопасных форм микроэлемента. Перспективной стратегией является получение органически связанных соединений, таких как комплекс йода с альфа-лактальбумином, который рассматривается в качестве новой формы нутритивной поддержки.

Цель исследования – изучить биодоступность и токсикокинетику йода при многократном пероральном введении йодосодержащего концентрата молочных сывороточных белков в условиях субхронического эксперимента.

Материал и методы

Эксперимент длился 90 дней. В качестве тест-систем использованы конвенциональные половозрелые белые крысы-самцы массой тела 200–220 г. Содержание животных в виварии и уход за ними осуществляли в соответствии с СанПиН 3.3686–21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней».

Животные находились в карантине в течение семи дней до начала исследования, содержались на стандартной диете вивария.

В работе с животными учитывали рекомендации, изложенные в правилах этического (гуманного) обращения ЕС 09.04.2024 № 01/24.

Были сформированы две группы исследования – по 10 животных в каждой. Данный размер выборки предусматривал резерв для компенсации возможного выбытия животных в ходе эксперимента, чтобы обеспечить планируемый для статистического анализа объём не менее n = 8 на группу.

Группы исследования:

• контрольная группа получала стандартный корм и воду;
• группа «Доза 1» получала йод-альфа-лактальбумин в дозировке, которая соответствовала поступлению 150 мкг йода/сут.

Изучаемые показатели:

• содержание йода в сыворотке крови животных на этапах 45 и 90 дней эксперимента;
• гематологические параметры: количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов, уровень гемоглобина;
• биохимические показатели сыворотки крови: активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрация общего белка, альбуминов, глюкозы и креатинина;
• гормональный статус: уровни тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (Т3св.) и свободного тироксина (Т4св.).
• динамика массы тела подопытных животных.

Условия проведения исследований. Забор крови для всех исследований (гематологических, биохимических, гормональных и определения йода) проводили утром, после ночного голодания. Взвешивание животных также  выполняли натощак.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента в программе Microsoft Excel.

Статистически значимыми считали различия показателей между группами, если вероятность ошибки была не больше 5% (p ≤ 0,05). Данные представлены в виде M ± m, где M – среднее арифметическое, m – стандартная ошибка среднего (SEM).

Результаты

Анализ динамики массы тела подопытных животных в течение эксперимента статистически значимых различий между группами животных не выявил. Данные анализа представлены в табл. 1.

Результаты гематологических исследований представлены в табл. 2.

До начала эксперимента, а также через 45 дней после начала затравки статистически значимых различий в опытной группе по сравнению с контролем зафиксировано не было. На этапе 90 дней после начала затравки у животных опытной группы наблюдалось статистически значимое увеличение гемоглобина по сравнению с контрольной группой.

При анализе фоновых биохимических показателей статистически значимых различий не было. Однако на 45-й день после затравки наблюдалось повышение концентрации глюкозы по сравнению с контрольной группой (табл. 3).

На этапе 90 дней после начала затравки в группе «Доза 1» наблюдалось более низкое содержание общего белка и альбумина в крови подопытных животных по сравнению с группой контроля (см. табл. 3).

Изменения концентрации глюкозы могут быть связаны с механизмами стимуляции щитовидной железы, изменениями в метаболизме и последующими механизмами адаптации. Так, вероятно, на раннем этапе ввиду стимулирования выработки тиреоидных гормонов усилились процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, что привело к повышению уровня глюкозы в крови. Повышение глюкозы в крови может быть связано и с инсулинорезистентностью, что также является процессом адаптации. Снижение глюкозы в крови является обратным механизмом адаптации организма, помогающим нормализовать содержание глюкозы.

Небольшое снижение общего белка и альбумина в крови опытных животных по сравнению с контрольными может быть следствием ускорения метаболизма под действием гормонов щитовидной железы. При анализе фоновых значений гормонов ТТГ, Т4св. и Т3св. статистически значимых отличий между опытной и контрольной группами обнаружено не было. Результаты анализа содержания гормонов на этапах 45 и 90 дней после начала затравки представлены в табл. 4.

На этапе 45 дней после начала затравки были зафиксированы статистически значимые различия между уровнем ТТГ у животных группы «Доза 1» по сравнению с контрольной. На этапе 90 дней после начала затравки были зафиксированы статистически значимые различия в содержании ТТГ в группе «Доза 1» по сравнению с контрольной группой. А также снижение уровня Т4 св и Т3 св в группе «Доза 1», что является физиологической реакцией, так как между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная зависимость: превышение концентрации тироксина (Т4) некоторого уровня приводит к снижению выработки ТТГ, понижение концентрации Т4 относительно этого уровня повышает выработку гормона.

Результаты количественного определения общего содержания йода в сыворотке крови крыс приведены в табл. 5.

На 45-й и 90-й дни после начала затравки было обнаружено значительное увеличение содержания йода в сыворотке крови подопытных животных по сравнению с группой контроля.

Обсуждение

На основании проведённого субхронического эксперимента установлено, что поступление в организм формы йода с высокой биодоступностью в виде комплекса с альфа-лактальбумином в нагрузочной дозе индуцирует развитие йод-индуцированного гипотиреоза. Данное состояние характеризуется классической лабораторной триадой: стойким повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) на фоне значительного снижения концентраций свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Патогенетической основой выявленных изменений является реализация феномена Вольфа – Чайкова, при котором избыточное поступление йода приводит к транзиторному угнетению процессов органификации йодида и синтеза тиреоидных гормонов в щитовидной железе. Длительная стимуляция гипофизарно-тиреоидной системы на фоне продолжающейся йодной нагрузки обусловливает нарушение компенсаторных механизмов и формирование гипотиреоидного состояния.

Метаболические нарушения, ассоциированные с развившимся гипотиреозом, проявились в виде статистически значимого снижения уровня глюкозы в крови, что объясняется общим замедлением метаболизма и угнетением глюконеогенеза. Одновременно наблюдалось снижение концентраций общего белка и альбумина в плазме, что соответствует известной роли тиреоидных гормонов в регуляции белкового синтеза.

Эта картина может объясняться способностью органического йода эффективно усваиваться и накапливаться в тканях и органах. По данным некоторых исследований, существуют различные механизмы усвоения и распределения йода в зависимости от его формы (органическая или неорганическая). Фармакокинетический анализ выявляет принципиально различные профили изучаемых соединений. Неорганический йод (I-131) характеризуется быстрой, но кратковременной аккумуляцией в щитовидной железе, в то время как органическая форма (I-125-казенин) демонстрирует замедленную кинетику достижения максимальной концентрации в щитовидной железе (пик через 8 часов), выраженное кумулятивное действие в периферических тканях, особенно в мышечной, формирование пролонгированного депо с постепенным высвобождением. Несмотря на меньшую долю непосредственного захвата щитовидной железой (0,49% в отличие от 4,31% для неорганической формы), комплексное воздействие органического йода, обусловленное поддержанием постоянной концентрации в системном кровотоке, приводит к развитию феномена Вольфа – Чайкова – блокаде синтеза тиреоидных гормонов при избыточном поступлении йода [11].

Таким образом, именно хроническое, а не острое воздействие избытка высокобиодоступного йода, поддерживаемое тканевыми депо, является ключевым фактором, приводящим к перенапряжению и ингибированию функции щитовидной железы по механизму Вольфа – Чайкова с последующим развитием йод-индуцированного гипотиреоза.

Парадоксальным результатом явилось повышение уровня гемоглобина на фоне развивающегося гипотиреоза, что противоречит типичным гематологическим изменениям при данной патологии. Можно предположить, что выявленный эффект связан с независимым влиянием комплекса йода с альфа-лактальбумина на процессы эритропоэза или усвоения железа, однако данный феномен требует дополнительного изучения.

Ограничения исследования. Основным ограничением является использование модели на животных и фиксированной дозировки йода, что не позволяет в полной мере экстраполировать полученные данные на человека и оценить дозозависимые эффекты.

Выводы

Установлено, что субхроническое пероральное поступление йода в виде комплекса с альфа-лактальбумином в нагрузочной дозе 150 мкг/сутки индуцирует развитие йод-индуцированного гипотиреоза у белых крыс. Критерием послужила характерная гормональная триада: повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) на фоне снижения концентраций свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3).

Выявлена высокая системная биодоступность исследуемой формы, что подтверждается значительным (в 2.2–3.2 раза) увеличением содержания йода в сыворотке крови животных опытной группы по сравнению с контролем.

Метаболические нарушения, ассоциированные с гипотиреозом, проявились в снижении концентраций глюкозы, общего белка и альбумина в крови, что согласуется с известной ролью тиреоидных гормонов в регуляции обмена веществ.

Зарегистрирован неожиданный гематологический эффект в виде повышения уровня гемоглобина на фоне гипотиреоидного состояния, что требует отдельного изучения для выяснения возможных внещитовидных эффектов комплекса.

Перспективным направлением дальнейших исследований является изучение дозозависимых эффектов комплекса йода с альфа-лактальбумином с целью установления границ его безопасного и эффективного применения.