ИЗМЕНЕНИЯ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА КРОВИ И ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ МИЕЛОАБЛЯЦИОННОГО РЕЖИМА ПРИМЕНЕНИЯ ЦИКЛОФОСФАНА

При моделировании на крысах миелоабляционной цитостатической химиотерапии с применением циклофосфана наблюдалась фульминантная гипераммониемия, сопровождавшаяся увеличением содержания аммиака и глутамина, уменьшением содержания пировиноградной и молочной кислот в ткани головного мозга. Установлена положительная корреляция между показателями азотемии, с одной стороны, и содержанием в ткани мозга аммиака и глутамина, с другой. На фоне выполнения нагрузочной пробы с ацетатом аммония изменения химического состава крови и ткани головного мозга были более выраженными. Полученные данные свидетельствуют об интенсификации поступления в головной мозг из крови аммиака желудочнокишечного происхождения, что ведёт к истощению тканевого пула пирувата при введении циклофосфана в дозах, применяемых с целью миелоабляции. Такие изменения создают условия для нарушения энергетического обеспечения неврологических функций при проведении миелоабляционной цитостатической химиотерапии с использованием циклофосфана.

1. Kharfan-DabajaM.A., Reljie T., El-Asmar J., Nishihori T., Ayala E., Hamadani M. et al. Reduced-intencity or myeloablative allogenic hematopoietic cell transplantation for mantle cell lymphoma: a systematic review. Future oncol. 2016; 22 (12): 2631-42.

2. Haioun C., Lepage E., Gisselbrecht C., Salles G., Coiffier B., Brice P. et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: final analysis d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3025-30.

3. Atilla E., Atilla P.A., Demirer T. A review of myeloablative vs reduced intensity/ non-myeloablative regimens in allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Balkan Med J. 2017, 34 (1): 1-9.

4. Schafer T.V., Ivnitsky J.J., Rejniuk V.L. Cyclophosphamide-induced leakage of gastrointestinal ammonia into the common bloodstream in rats. Drug Chem. Toxicol. 2011; 34: 25-31.

5. Clifford P., Bhardwaj B.V., Whittaker L.R. Intensive nitrogen mustard therapy with abdominal aortic occlusion in nasopharyngeal carcinoma. Brit. J. Cancer. 1965; 19: 51-71.

6. Fraiser L.H., Kanekai S., Kehrer J.P. Cyclophosphamide toxicity. Characterizing and avoiding the problem. Drugs. 1991; 42: 781-95.

7. Sayed-Ahmed M. Progression of cyclophosphamide-induced acute renal metabolic damage in carnitine-depleted rat model. Clin. Exp. Nephrology. 2010; 14 (5): 418-26.

8. Ekena J., Wood E., Manchester A., Chun R., Trepanier L.A. Glutathione-Stransferasetheta genotypes and the risk of cyclophosphamide toxicity in dogs. Vet Comp Oncol. 2018; 16(4): 529-34.

9. Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V., Rangroo Thrane V., VairappanB., Ott P. et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017 Apr; 32(2): 529-38.

10. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Клеточные механизмы токсичности аммиака. М.: Изд-во ЛКИ; 2008.

11. Norenberg M.D., Rama Rao K.V., Jayakumar A.R. Ammonia neurotoxicity and the mitochondrial permeability transition. J. Bioenerg. Biomembr. 2004; 36: 303-7.

12. Козлов Н.Б. Аммиак, его обмен и роль в патологии. М.: Медицина; 1971.

13. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. СПб.: ЭлбиСПб; 2000.

14. Unger C., Eibl H., von Heyden H.W., Krisch B., Nagel G.A. Blut-Hirn-Schranke und das Eindringen von Zytostatika. Klin. Wochenschr. 1985; 63 (12): 565-71.

15. Orbach D., Brisse H., Doz F. Central neurological manifestations during chemotherapy in children. Arch. Pediatr. 2003; 10 (6): 533-9.

16. Cooper A. J. L., Plum F. Biochemistry and phisiology of brain ammonia. Physiol. Rev. 1987; 67: 440-519.

17. Ivnitsky J.J., Schafer T.V., Rejniuk V.L. Promotion of the toxic action of cyclophosphamide by digestive tract luminal ammonia in rats. ISRN Toxicology. 2011; (Article ID 450875). Available at: http://www.hindawi.com/isrn/toxicology/2011/450875

18. Kim K., Lee W., Benevenga N.J. Feeding diets containing high levels of milk products or cellulose decrease urease activity and ammonia production in rat intestine. J. Nutr. 1998; 128: 1186-91.

19. Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществю. 2-е изд. М.: Медицина, 2005.

20. Whitehead T.P., Whittaker S.R.F. A method for the determination of glutamine in cerebrospinal fluid and the results in hepatic coma. J. Clin. Pathol. 1955; 8: 81-4.

21. R: A language and environment for statistical computing. Vienna: R Foundation for Statistical Computing. 2017. Available at: http://www.r-project.org/.

22. Дэгли С., Никольсон Д. Метаболические пути. М.: Мир; 1973.

23. Edson N.L. Ketogenesis – antiketogenesis. 1. The influence of ammonium chloride on ketone-body formation in liver. Biochem. J. 1935; 29 (9): 2082-94.

24. Dadsetan S., Kukolj E., Bak L.K., Sorensen M., Ott P., Vilstrup H. et al. Brain alanine formation as an ammonia-scavenging pathway during hyperammonemia: effects of glutamine synthetase inhibition in rats and astrocyteneuron co-cultures. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2013; 33 (8): 1235-41.

25. Dadsetan S. Inhibition of glutamine synthesis induces glutamate dehydrogenase-dependent ammonia fixation into alanine in co-cultures of astrocytes and neurons. Neurochem. Int. 2011; 59 (4): 482-8.

26. Хурцилава О.Г., ред., Плужников Н.Н., ред., Накатис Я.А., ред. Оксидативный стресс и воспаление: патогенетическое партнёрство. СПб.: Изд-во СПБГУ им. И. И. Мечникова; 2012.

27. Зеленин К.Н., Алексеев В.В. Химия общая и биоорганическая. СПб.: Элби-Спб; 2003.

28. Lai J.S., Cooper A.J. Neurotoxicity of ammonia and fatty acids: differential inhibition of mitochondrial dehydrogenases by ammonia and fatty acyl coenzyme A derivates. Neurochem. Res. 1991; 16 (7): 795-803.

29. Ott P., Clemmesen O., Larssen F.S. Cerebral metabolic disturbances in the brain during acute liver failure: From hyperammonemia to energy failure and proteolysis. Neurochem. Int. 2005; 47 (1-2): 13-8.

30. Шефер Т.В., Рейнюк В.Л., Малаховский В.Н., Ивницкий Ю.Ю. Роль люминального пула аммиака пищеварительного тракта в реализации токсического действия циклофосфана на крыс. medline.ru. 2010; 11. Available at: http://www.medline.ru/public/art/tom11/art44.html