Экспериментальное исследование механизмов токсического действия несимметричного диметилгидразина при хроническом введении

Цель настоящего исследования – изучение механизмов токсического действия несимметричного диметилгидразина (НДМГ). В данном исследовании была выполнена оценка генотоксического и цитотоксического действия; патоморфологическое исследование и изучен вклад окислительного действия на ядерную ДНК при хроническом введении НДМГ белым крысам в течение 7; 14 и 21 суток в дозе 10 и 20 мг/кг.

В экспериментах использовали препарат НДМГ; в котором содержание 1;1-диметилгидоразина составляло 97;26 %. Кроме основного вещества препарат содержал 0;07 % нитрозодиметиламина.

Генотоксическое и цитотоксическое действие НДМГ определяли с помощью щелочного гель-электрофореза (метод ДНК-комет) на лейкоцитах; гепатоцитах и клетках коры головного мозга. Показано; что трехнедельное введение НДМГ в дозах 10 и 20 мг/кг не вызывало значимого генотоксического и цитотоксического действия на ядерную ДНК в исследованных клетках.

В результате патоморфологического исследования токсического действия НДМГ выявлены умеренные изменения проводящих путей (разрежение нейропиля) в отделах головного мозга. В печени обнаружены полнокровие и единичные очаги некрозов гепатоцитов. С увеличением длительности введения НДМГ отмечено небольшое увеличение частоты встречаемости единичных очагов некроза гепатоцитов.

После определения окислительного действия НДМГ на ядерную ДНК лейкоцитов; гепатоцитов и клеток головного мозга c помощью метода ДНК-комет с формамидопиридингликозилазой установлено увеличение содержания активных форм кислорода в гепатоцитах после введения НДМГ в дозе 20 мг/кг в течение 14 и 21 дней.

Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии прямого генотоксического действия НДМГ на ядерную ДНК лейкоцитов; гепатоцитов и клеток головного мозга белых крыс. Окислительное повреждение ДНК в гепатоцитах; по-видимому; связано с высоким уровнем окислительного метаболизма НДМГ в печени после введения в дозе 20 мг/кг; что подтверждается патоморфологическими исследованиями.

1. Киселев М.Ф.; Рембовский В.Р.; Романов В.В.; ред. Пособие по токсикологии; гигиене; химии; индикации; клинике; диагностике острых и хронических интоксикаций и профилактике профессиональных заболеваний при работе с несимметричным диметилгидразином. СПб.; 2009.

2. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Suppl. 7; Overall Evaluations of Carcinogenicity: An Updating of IARC Monographs Volumes 1 to Lyon; 1987.

3. Смоленков А.Д.; Родин И.А.; Смирнов И.А.; Татаурова О.Г.; Шпигун О. А. Применение ионной и ион-парной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием для определения несимметричного диметилгидразина и продуктов его трансформации. Вестн. Моск. Ун-та. Сер. Химия. 2012; 53 (5): 312-319.

4. Godoy H.M.; Diaz Gomez M. I.; Castro J.A. Metabolism and activation of 1;1-dimethylhydrazine and methylhydrazine; two products of nitrosodimethylamine reductive biotransformation; in rats. J Natl. Cancer Inst. 1983; 71 (5): 1047-1051.

5. Opinion of the scientific panel on plant health; plant protection products and their residues on a request from the commission related to the evaluation of daminozide in the context of Council Directive 91/414/EEC. The EFSA Journal. 2004; 61: 1-27.

6. Sagelsdorff P.; Lutz W.K.; Schlatter C. DNA methylation in rat liver by daminozide; 1; 1-dimethylhydrazine and dimethylnitrosamine. Fund. Appl. Toxicol. 1988; 11: 723-730.

7. Томилин Н.В.; Филько О.А.; Храброва А.В.; Соловьева Н.Е.; Утсаль В. А.; Луговкина Н.В. Экспериментальная оценка генотоксического действия несимметричного диметилгидразина при однократном и субхроническом введении белым крысам. Материалы II Всероссийской научно-практической конференции: Актуальные проблемы диагностики; профилактики и лечения профессионально обусловленных заболеваний. Сочи; 2014; 340-342.

8. Томилин Н.В.; Филько О.А.; Храброва А.В.; Соловьева Н.Е. Утсаль В.А.; Краснов К.А. Генотоксическое и цитотоксическое действие несимметричного диметилгидразина при остром и субхроническом введении. Современные вопросы биомедицины. 2018; 2 (4): 178-185.

9. Bauer R.M; Tarr M.J.; Olsen R.G. Eff of 1;1-dimethylhydrazine on lymphoproliferation and interleukin 2 immunoregulatory function. Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1990; 19: 148-153

10. Frazier D.E.; Tarr M.E.; Olsen R.G. The in vitro and in vivo effects of 1;1-dimethylhydrazine (UDMH) on murine lymphocyte subsets and IA antigen expression. Immunoparm. Immunotox. 1991; 13 (1-2): 25-46.

11. Булычева Т.И.; Дейненко Н.Л.; Григорьев А.А. Иммуноцитохимическая оценка стимуляции лимфоцитов фитогемагглютинином реакции бласттрансформации лимфоцитов с моноклональными антителами Ki-Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 7: 51-55.

12. Arranz N.; Haza A. I.; Garcıa A.; Rafter J.; Morales P. Protective eff of vitamin C towards N-nitrosamine-induced DNA damage in the single-cell gel electrophoresis (SCGE)/HepG2 assay. Tox. in Vitro. – 20– Vol. – P. 1311–1317.

13. Портяная Н.И.; Юшкова Г.Г.; ред. Биохимия гидразинов. Ангарск; 1995; 81: 1

14. Ягужинский Л.С.; ред. О токсичности гептила. Черноголовка; 20.