ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОМБИНИРОВАНИЯ БЛОКАТОРА КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ АМЛОДИПИНА С БЛОКАТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

В статье обобщены полученные экспериментальные данные о токсикологическом взаимодействии блокатора медленных кальциевых каналов амлодипина с блокаторами ангиотензин II (подтип АТ1) рецепторов (валсартан и лозартан). Исследования токсичности проведены на аутбредных крысах при однократном внутрижелудочном введении в дозах, позволивших оценить летальные дозы исследуемых объектов (амлодипин, валсартан, лозартан, амлодипин+лозартан 1:10, амлодипин+лозартан 1:20, амлодипин+валсартан 1:16, амлодипин+валсартан 1:32). По результатам исследований показана возможность различных типов токсикологического взаимодействия представителей классов блокаторов медленных кальциевых каналов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов: от потенцирования токсических эффектов до антагонизма в отношении токсичности. Выявленное токсикологическое взаимодействие в фиксированных комбинациях зависит от доли активных компонентов в комбинации, а также от особенностей механизмов действия и фармакокинетики каждого активного компонента.

антигипертензивные средства, блокаторы медленных кальциевых каналов, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, токсикологическое взаимодействие, доклинические исследования, острая токсичность на крысах

1. Маколкин В.И. Путь к улучшению лечения артериальной гипертонии – комбинированная терапия // РМЖ. 2011. № 2. С.74–77.

2. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензивная терапия – ключ к повышению эффективности сердечно – сосудистой профилактики // Кардиология. РМЖ. 2012. № 25. 1304.

3. Park C.G. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2012. V. 12. № 1. P 35.

4. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Возможности рациональной комбинированной антигипертензивной терапии: итоги международного клинического исследования ГЕМЕРА // Терапевтический архив. 2013. № 10. С. 10 – 22.

5. Finney D.J. A statistical treatment of the sigmoid response curves/ Probit analysis. 2nd ed. Cambridge. Univ. Press. 1952. Р. 131–140.

6. MSDS Caduet (Amlodipine besylate/ Atorvastatin calcium) tablets-5 mg/10 mg and 10 mg/20 mg [http://www.pfizer.com/files/products/ material_safety_data/PZ01099.pdf], электронный ресурс, дата обращения 24.10.2013.

7. MSDS Losartan Potassium Tablets [http://www.pfizer.com/files/products/ material_safety_data/PZ01099.pdf], электронный ресурс, дата обращения 24.10.2013.

8. MSDS и ЛД50 Валсартан. Электронный ресурс: http://www.usp.org/pdf/EN/ referenceStandards/msds/1708762.pdf. Дата обращения 11.2014 г.

9. Kim K. A., Park P. W., Park J. Y. Effect of cytochrome P450 3A5* 3 genotype on the stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects //Chirality. 2009. Т. 21. №. 5. С. 485-491.

10. Beresford A. P., Macrae P. V., Stopher D. A. Metabolism of amlodipine in the rat and the dog: a species difference //Xenobiotica. 1988. Т. 18. №. 2. С. 169-182.

11. Nakashima A. et al. Identification of cytochrome P450 forms involved in the 4-hydroxylation of valsartan, a potent and specific angiotensin II receptor antagonist, in human liver microsomes //Xenobiotica. 2005. Т. 35. №. 6. С. 589-602.

12. Stearns R. A. et al. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P4502C and 3A subfamily members //Drug metabolism and disposition. 1995. Т. 23. №. 2. С. 207-215.

13. Lo MW, Goldberg MR, McCrea JB, Lu H, Furtek CI, Bjornsson TD. Pharmacokinetics of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, and its active metabolite EXP3174 in humans // Clin Pharmacol Ther. 1995; V.58(6) p.641-9.

14. Yun C. H. et al. Oxidation of the angiotensin II receptor antagonist losartan (DuP 753) in human liver microsomes. Role of cytochrome P4503A (4) in formation of the active metabolite EXP3174 //Drug metabolism and disposition. 1995. Т. 23. №. 2. С. 285-289.