ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ КАК ОСНОВА АНАЛИЗА МНОГОФАКТОРНЫХ ХИМИЧЕСКИХ РИСКОВ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ

В статье критически рассматриваются некоторые постулаты теории и математического моделирования комбинированного токсического действия и предлагается дальнейшее их развитие. С этой целью были проанализированы результаты экспериментов на крысах, подвергавшихся повторным внутрибрюшинным введениям нескольких бинарных и одной трёхфакторной комбинации химических веществ, главным образом, солей токсичных металлов или металлсодержащих наночастиц. Интоксикации количественно характеризовались десятками функциональных, биохимических и морфометрических показателей. Для описания комбинированной токсичности мы опирались как на описательную статистику результатов, рассматриваемую с позиций обычной логики, так и на две математические модели, основанные на дисперсионном анализе (ANOVA) и на математической теории поверхности отклика, которые соотносятся с широко признанными парадигмами теории комбинированной токсичности: соответственно, аддитивности эффектов и аддитивности доз. Мы пришли к заключению, что названные парадигмы фактически взаимозаменяемы и должны бы рассматриваться скорее как разные методы моделирования комбинированной токсичности, чем как отражение фундаментально различающихся процессов. Мы отдаём предпочтение регрессионному построению поверхности отклика с учетом конкретного плана эксперимента, поскольку она инвариантна по отношению к этим парадигмам.

В рамках математической модели существуют не только три традиционно обозначаемых типа комбинированной токсичности (аддитивность, субаддитивность и супераддитивность), но большое число вариантов её в зависимости от рассматриваемого эффекта, его уровня, а также от уровня доз и их соотношения. Особое внимание уделено моделированию противоположно направленных эффектов токсических веществ. Подчёркивается целесообразность выделения основного (определяющего) типа комбинированной токсичности и предложены критерии его выбора.

Для характеристики трёхфакторной токсичности был предложен новый риск-ориентированный подход, сущность которого составляет классификация эффектов по признаку того, остаётся ли тип бинарной комбинированной токсичности по сути тем же самым или становится либо более, либо менее неблагоприятным, когда анализируется на фоне действия третьего токсичного вещества. Вкратце обсуждено значение вышеописанных заключений в рамках системы анализа и управления рисками для здоровья.

1. ATSDR Interaction profile for: arsenic, cadmium, chromium, and lead, agency for toxic substances and disease registry. Atlanta: U.S. Department of Health & Human Services; 2004.

2. Кустов В .В., Тиунов Л. А., Васильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов. М.: Медицина; 1975.

3. Толоконцев Н. А. , Филов В.А, ред. Основы общей промышленной токсикологии. Л.: Медицина; 1976.

4. Panov V.G., Katsnelson B.A., Varaksin A. N., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E. et al. Further development of mathematical description for combined (a case study of lead –fluoride combination). Toxicology reports. 2015; 2: 297-3

5. Varaksin A.N., Katsnelson B.A., Panov V.G., Privalova L.I., Kireyeva E.P., Valamina I.E. et al. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead. Food and Chem. Toxicol. 2014; 64: 144–1

6. Katsnelson B.A. Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V. et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: an approach to classifying types of action of three-factorial combinations (a case study of manganese-chromium-nickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33-44.

7. Minigaliyeva I.A., Katsnelson B.A., Privalova L.I., Gurvich V.B., Panov V.G., Varaksin A.N. et al. Toxicodynamic and toxicokinetic descriptors of combined chromium (VI) and nickel toxicity. Int. J. Toxicol. 2014; 33 (6): 498-505.

8. Katsnelson B.A., Minigaliyeva I.A., Degtyareva T.D., Privalova L.I., Beresneva T.A. Does a concomitant exposure to lead influence unfavorably the naphthalene subchronic toxicity and toxicokinetics? Environmental Toxicology & Chemistry. 2014; 33: 152-157.

9. Кацнельсон Б. А., Минигалиева И. А., Привалова Л. И., Сутункова М. П., Гурвич В. Б., Шур В. Я., Шишкина Е. В., Вараксин А. Н., Панов В. Г. Реакция глубоких дыхательных путей крысы на однократное интратрахеальное введения наночастиц оксидов никеля и марганца или их комбинации и её ослабление биопротекторной премедикацией. Токсикологический Вестник. 2014; 6: 8- 14.

10. Berenbaum M.C. The expected effect of a combination of agents: the general solution. J. Theoretical Biol. 1985; 114: 413–431.

11. European Commission, DirectorateGeneral for Health and Consumers. Toxicity and Assessment of Chemical Mixtures. 2012

12. Groten J.P., Feron V.J., Sühnel J.S. Toxicology of simple and complex mixtures. Trends in Pharmacological Sciences. 2001; 22: 316-322.

13. IPCS. International Programme on Chemical Safety. Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS International Workshop on aggregate/ cumulative risk assessment. Geneva, World Health Organisation; 2009.

14. Box G.E.P., Draper N.R. Response Surfaces, Mixtures, and Ridge Analyses. New Jersey: John Wiley & Sons Inc.; 2007.

15. Tallarida R.J. Drug synergism: its detection and applications. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 298 (3): 865–872.

16. Myers R.H., Montgomery D.C., Anderson-Cook C.M. Response Surface Methodology. Process and Product Optimization Using Designed Experiments, 3rd ed. New York: John Wiley & Sons; 2009.

17. Timbrell J. Principles of Biochemical Toxicology, 3rd ed. Taylor & Francis Ltd.; 2000.

18. Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs.

19. Arzneimittelforschung. 1953; 3: 285–2

20. Кацнельсон Б. А. Комбинированное действие химических веществ. В кн.: Курляндский Б. А., Филов В. А., ред. Общая токсикология. М.: Медицина; 2002: 497-520.

21. WHO Health Effects of Combined Exposures in the Work Environment. Geneva: World Health Organisation; 1981.

22. Greco W., Unkelbach H.D., Pöch G., Sühnel J., Kundi M., Bödeker W. Consensus on concepts and terminology for combined-action assessment: The Saariselkä Agreement. Arch. Complex Environ. Studies. 1992; 4: 65–69.

23. Meek M.E., Boobis A.R., Crofton K.M., Heinemeye G., Kleiner J., Lund B.-O. et al. Assessment of combined exposures to multiple chemicals. In: Assessment of cumulated exposures to multiple chemicals. Report of a WHO/IPCS International Workshop. Geneva: World Health Organization; 2009: 11–16.

24. Bliss C.I. The toxicity of poisons applied jointly. Ann. Appl. Biol. 1939; 26: 585–615.

25. Sühnel J. Zero interaction response surfaces, interactions functionsand difference response surfaces for combinations of biologically active agents. ArzheimittleForshung. 1992; 42: 1251–1258.