Экспериментальное сравнение липофильности антагонистов опиоидов

Введение. Высокая липофильность синтетических опиоидов определяет их аномально высокую токсичность в сравнении с природными опиатами. Необходимость разработки средств лечения отравлений такими веществами обосновывает задачу экспериментального изучения коэффициентов распределения logP наркотических анальгетиков и их антагонистов в стандартизированных условиях, приближенных к условиям живого организма.

Материал и методы. Липофильность фармакологических средств определяли в соответствии с принципами ГОСТ 32474-2013. «Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом высокоэффективной жидкостной хроматографии», с применением подобранной калибровочной зависимости величин липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ.

Результаты. Предложен метод ВЭЖХ для определения величины logP антагонистов опиоидов с применением подобранных референтных фармакологических средств. Метод показал линейную зависимость logP ЦНС-активных фармакологических средств от логарифма коэффициента их удерживания в хроматографической колонке, что позволило в одном эксперименте определить значение logP ряда антагонистов опиоидных рецепторов и модельного представителя синтетических опиоидов.

Ограничения исследования. Калибровочная зависимость величины липофильности от логарифма коэффициента удерживания изучаемых веществ получена с применением справочных величин logP ограниченного количества референтных веществ.

Заключение. При проведении фармакологических исследований метод ВЭЖХ в определении logP обеспечивает высокую воспроизводимость условий измерения, приближенных к условиям живого организма и позволяет сравнивать получаемые результаты. Так, соотнесение найденных методом ВЭЖХ величин logP показало на порядок меньшую липофильность налоксона относительно фентанила. Наибольшую величину logP, среди изученных антагонистов опиоидных рецепторов, применяемых в клинической практике, продемонстрировал налмефен.

1. Becker W.C., Fiellin D.A. When epidemics collide: Coronavirus disease. 2019 (covid-19) and the opioid crisis. Ann.Intern. Med. 2020; 173(1): 59-60. https://doi.org/10.7326/M20-1210

2. Skolnick P. Treatment of overdose in the synthetic opioid era. Pharmacol. Ther.; 2021; https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2021.108019

3. Burns S.M., Cunningham C.W., Mercer S.L. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Fentanyl. ACS Chem. Neurosci.: Fentanyl; 2018; 9(10): 2428-37. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00174

4. Ujváry I., Christie R., Evans-Brown M., Gallegos A., Jorge R., Morais J., et al. DARK Classics in Chemical Neuroscience: Etonitazene and Related Benzimidazoles. ACS Chem. Neurosci. 2021; 12(7): 1072-92. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00037

5. Головко А.И., Иванов М.Б., Рейнюк В.Л., Ивницкий Ю.Ю., Баринов В.А., Бородавко В.К. Токсикологическая характеристика дизайнерских наркотиков из группы синтетических опиоидов. Токсикологический вестник; 2019; 1(154): 3-11

6. Bachmutsky I., Wei X.P., Kish E., Yackle K.Opioids depress breathing through two small brainstem sites. Elife. 2020; 9: e52694. https://doi.org/10.7554

7. Boyer E.W. Management of Opioid Analgesic Overdose. N. Engl. J. Med.; 367(2): 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561

8. Armenian P., Vo K., Barr-Walker J., Lynch K. Fentanyl, fentanyl analogs and novel synthetic opioids: A comprehensive review. Neuropharmacology. 2018; 134(Pt A): 121-32. https://doi.org/10.1016

9. Volpe D.A. и др. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 59(3): 385-90. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007

10. Уйба В.В., Криворотов Д.В., Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А. и др. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций; 2018; 20(3): 356-70

11. Waterhouse R.N. Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol. Imaging Biol. 2003; 5(6): 376-89. https//doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014

12. Kelly E., Sutcliffe K., Cavallo D., Ramos-Gonzalez N., Alhosan N., Henderson G. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br. J. Pharmacol. 2021. https://doi.org/10.1111/bph.15573

13. Suzuki J., El-Haddad S. A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls. Drug Alcohol Depend. 2017; 171: 107-16. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033

14. Mather L.E. Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives. Clin. Pharmacokinet. 1983; 8(5): 422-46. https://doi.org/10.2165/00003088-198308050-00004

15. Hill R., Santhakumar R., Dewey W., Kelly E., Henderson G. Fentanyl depression of respiration: Comparison with heroin and morphine. Br. J. Pharmacol. 2020; 177(2): 254-66. https://doi.org/10.1111/bph.14860

16. Rogers R.D., Willauer H.D., Griffin S.T., Huddleston J.G. Partitioning of small organic molecules in aqueous biphasic systems. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998; 711(1-2): 255-63. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(97)00661-0

17. Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V. et al. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (log D) from low drug amounts. Eur. J. Pharm. Sci. 2015; 76: 181-91. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.05.008

18. Kaufmann J.J., Koski W.W., Benson D.N., Semo N.M. Narcotic and narcotic coefficients antagonist pKa’s and partition coefficients and their significance in clinical practice. Drug Alcohol Depend. 1975; 1(2): 103-14. https//doi.org/10.1016/0376-8716(75)90012-5

19. Janicka M., Sztanke M., Sztanke K. Reversed-phase liquid chromatography with octadecylsilyl, immobilized artificial membrane and cholesterol columns in correlation studies with in silico biological descriptors of newly synthesized antiproliferative and analgesic active compounds. J. Chromatogr. A. 2013; 1318: 92-101. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2013.09.060

20. Haymerle A., Fahlman Å., Walzer C. Human exposures to immobilising agents: Results of an online survey. Vet. Rec. 2010; 167(9): 327-32. https://doi.org/10.1136/vr.c4191

21. Database of chemical molecules and their activities against biological assays. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 05.02.2022).