Новые биомаркеры несимметричного диметилгидразина

Введение. Несмотря на масштабное использование несимметричного диметилгидразина (далее — НДМГ) в отечественной ракетно-космической отрасли, до сих пор не были описаны его биомаркеры экспозиции в плазме крови и моче, а также биомаркеры кардиотоксических эффектов.

Материал и методы. Проведено исследование образцов крови и мочи крыс после однократного введения 10 мг/кг НДМГ (1/16 DL₅₀) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием высокого разрешения (ВЭЖХ-МС). Определение неметаболизированной формы НДМГ проводили также с использованием метода газовой хроматографии с масс-селективным детектированием с предварительной дериватизацией 4-пиридинкарбоксиальдегидом. Проведена оценка кардиотоксического действия НДМГ на модели изолированного сердца крысы при субхроническом внутрижелудочном введении в течение 28 дней в дозах 0,02; 0,2; 2,0 мг/кг.

Результаты. Установлено, что основными метаболитами НДМГ являются диметилгидразоны пиридоксаля (витамина B₆) и пировиноградной кислоты (пирувата). Показана возможность определения неметаболизированной формы НДМГ в крови и моче методом ВЭЖХ-МС, концентрации достигают 10–60 нг/мл плазмы крови и 200–2000 нг/мл. Применение НДМГ приводит к увеличению массового коэффициента сердца в дозе 2,0 мг/кг. В экспериментах ex vivo на сердце крысы показано кардиотоксическое действие НДМГ при субхроническом применении в дозе 0,2 мг/кг и выше, выражающееся в значительной дилатации коронарного русла и левого желудочка, развитии выраженного отрицательного инотропного и хронотропного эффектов, снижении максимальной скорости сокращения и расслабления левого желудочка, отражающее угнетение энергетического метаболизма миокарда.

Ограничения исследования. В работе проведено обнаружение биомаркеров после однократного внутрижелудочного введения НДМГ, токсикокинетические характеристики биомаркеров и их ретроспективность не оценивались.

Заключение. Основными метаболитами НДМГ при внутрижелудочном введении 1/16 DL₅₀ являются диметилгидразоны пиридоксаля (витамина B₆) и пировиноградной кислоты (пирувата). При субхроническом введении НДМГ обладает кардиотоксичностью в дозе 0,02 мг/кг и выше.

1. Иванов С.Д., Колбасов С.Е., Ямшанов В.А., Кованько Е.Г., Монахов А.С., Мелихова М.В. и др. Экспрессная оценка токсикогеномных эффектов несимметричного диметилгидразина. Токсикологический вестник. 2009; 3(96): 11-7.

2. Бугаев П.А., Антушевич А.Е., Рейнюк В.Л., Башарин В.А., Зацепин В.В. Гидразин и его производные: токсикологическая характеристика. Современные проблемы науки и образования. 2017; 4: 31.

3. U.S. Environmental Protection Agency. Health and Environmental Effects Profile for 1,1-Dimethylhydrazine. EPA/600/x-84/134. Environmental Criteria and Assessment Office, Office of Health and Environmental Assessment, Office of Research and Development, Cincinnati, OH. 1984.

4. Антушевич А.Е., Башарин В.А., Рейнюк В.Л., Бугаев П.А. Эффективность инозина глицил-цистеинил-глутамата динатрия и пиридоксина гидрохлорида при остром отравлении несимметричным диметилгидразином. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2018; 1(61): 164-7.

5. Гигиенические критерии состояния окружающей среды: совмест. изд. Программы ООН по окружающей среде, Междунар. орг. труда и ВОЗ. 155: Биомаркеры и оценка риска: концепции и принципы [пер. с англ.]. Москва; 1996.

6. Ягужинский Л.С., Манухов И.В., Вагапова Э.Р. Экспериментальные исследования влияния низких концентраций гептила и продуктов его гидролиза на воду и биологические объекты. Междисциплинарный Центр Фундаментальных Исследований (МФТИ), г. Долгопрудный; 2016.

7. Лаптев Д.С., Петунов С.Г., Бобков Д.В., Радилов А.С. Влияние β-эндорфина на функциональную активность изолированного сердца крысы. Роль δ-опиоидных рецепторов. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2015; 3(55): 66-71.

8. Зенкевич И.Г., Уколов А.И., Кушакова А.С., Густылева Л.К. Возможности идентификации изомерных алкиларенов с использованием аддитивных схем оценки газохроматографических индексов удерживания. Журнал аналитической химии. 2011; 66(12): 1282-9.

9. Зенкевич И.Г., Уколов А.И. Кодирование особенностей структуры органических соединений для оценки хроматографических индексов удерживания с использованием аддитивных схем. Журнал структурной химии. 2010; 51(4): 671-81.

10. Уколов А.И., Радилов А.С. Определение гидроксиламина в плазме крови и моче методом газовой хроматомасс-спектрометрии. Вестник СПбГУ. Физика и химия. 2017; 4(62): 337-45.

11. Уколов А.И., Радилов А.С. Токсикометаболомика гидроксиламина Медицина экстремальных ситуаций. 2019; 21(1): 184-92.

12. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; 2002.

13. Минасян С.М., Галагудза М.М., Сонин Д.Л., Боброва Е.А., Зверев Д.А., Королев Д.В. и др. Методика перфузии изолированного сердца крысы. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2009; 4(32): 54-9.