Изучение противосудорожной активности оригинального аминоэфира вальпроевой кислоты на различных моделях судорожного синдрома

Введение. Несмотря на значительное количество антидотов (атропин, пиридоксин) и средств купирования судорожного синдрома в клинической практике (бензодиазепины, барбитураты, вальпроаты, анестетики), существует потребность разработки новых антидотов для купирования рефрактерных судорог и рецидивирования судорожного синдрома.

Цель работы — изучение специфической фармакологической активности нового оригинального производного вальпроевой кислоты в эксперименте на моделях судорожного синдрома с различными механизмами действия.

Материал и методы. Сравнительное изучение эффективности оригинального сложного эфира ((1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата гидрохлорид, АВК) проводилось на электрошоковой, ГАМК-литической, катехоламин-зависимой моделях судорог у крыс и мышей.

Результаты. В группе с профилактическим введением АВК в диапазоне доз 11, 27 и 65 мг/кг выявлено достоверное снижение судорожной активности по сравнению с контрольной группой, получавшей только фенилкарбамат. При межгрупповом сравнении малая доза (11 мг/кг) в большей мере оказывала влияние на латентный период возникновения фенилкарбаматных судорог, средняя (27 мг/кг) снижала длительность судорожного периода, высокая (65 мг/кг) влияла на выраженность судорог, при этом интегральный показатель (судорожная активность) не различался в подгруппах со средней и высокой дозой. Не выявлено достоверного снижения судорожной активности на моделях с применением коразола, камфоры и модели максимального электрошока.

Ограничения исследования. Тестирование новых фармацевтических субстанций (изучение эффективности и безопасности) должно проводиться на лабораторных животных до подтверждения эффективности на человеке. Количество животных, использованных в исследовании, было ограничено необходимостью соответствия биоэтическим принципам, и составило по 6 особей в каждой группе.

Заключение. Высвобождение вальпроевой кислоты в процессе метаболизма АВК происходит медленно и её концентрации недостаточно для реализации универсальной противосудорожной активности АВК. Необходимо дополнительно изучить влияние на когнитивные функции и нейропротекторные свойства. Поскольку ранее продемонстрирована антидотная эффективность, превосходящая атропин, АВК рекомендован для разработки в качестве антидота при отравлении фосфорорганическими соединениями.

Соблюдение этических стандартов. Работа с животными одобрена биоэтической комиссией ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова» ФМБА России.

Участие авторов:
Мелехова А.С. — проведение научных исследований (эксперименты на животных), обработка материала, написание текста;
Мельникова М.В., Бельская А.В., Бондаренко А.А. — проведение научных исследований (эксперименты на животных);
Беспалов А.Я. — разработка и синтез аминоэфира вальпроевой кислоты для проведения экспериментов;
Зорина В.Н. — обработка материала, написание текста;
Шустов Е.Б. — научное руководство при проведении исследований, редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила в редакцию: 22 июня 2023 / Принята к печати: 19 октября 2023 / Опубликована: 30 октября 2023

1. Wu X., Kuruba R., Reddy D.S. Midazolam-Resistant Seizures and Brain Injury after Acute Intoxication of Diisopropylfluorophosphate, an Organophosphate Pesticide and Surrogate for Nerve Agents. J Pharmacol Exp Ther. 2018; 367(2): 302–21. https://doi.org/10.1124/jpet.117.247106

2. Araujo Furtado M., Rossetti F., Chanda S., Yourick D. Exposure to nerveagents: from status epilepticus to neuroinflammation, brain damage, neurogenesis and epilepsy. Neurotoxicology. 2012; 33(6): 1476–90. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2012.09.001

3. Phillips H.N., Tormoehlen L. Toxin-Induced Seizures. NeurolClin. 2020; 38(4): 867–79. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.07.004

4. Alozi M., Rawas-Qalaji M. Treating organophosphates poisoning: management challenges and potential solutions. Crit Rev Toxicol. 2020; 50(9): 764–79. https://doi.org/10.1080/10408444.2020.1837069

5. Myhrer T., Aas P. Choice of approaches in developing novel medical counter measures for nerve agent poisoning. Neurotoxicology. 2014; 44: 27–38. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2014.04.011

6. Reddy D.S. Mechanism-based novel antidotes for organophosphate neurotoxicity. Curr Opin Toxicol. 2019; 14: 35–45. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2019.08.001

7. Morgan J.E., Wilson S.C., Travis B.J., Bagri K.H., Pagarigan K.T., Belski H.M., et al. Refractory and Super-Refractory Status Epilepticus in Nerve Agent-Poisoned Rats Following Application of Standard Clinical Treatment Guidelines. Front Neurosci. 2021; 15: 732213. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.732213

8. Amengual-Gual M., Sánchez Fernández I., Wainwright M.S. Novel drugs and early polypharmacotherapy in status epilepticus. Seizure. 2019; 68: 79–88. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.08.004

9. Romoli M., Mazzocchetti P., D’Alonzo R., Siliquini S., Rinaldi V.E., Verrotti A., et al. Valproic Acid and Epilepsy: From Molecular Mechanisms to Clinical Evidences. Curr Neuropharmacol. 2019; 17(10): 926–46. https://doi.org/10.2174/1570159X17666181227165722

10. Haines K.M., Matson L.M., Dunn E.N., Ardinger C.E., Stubbs R.L., Bibi D., et al. Comparative efficacy of valnoctamide and sec-butylpropylacetamide (SPD) in terminating nerve agent-induced seizures in pediatric rats. Epilepsia. 2019; 60(2): 315–21. https://doi.org/10.1111/epi.14630

11. Niquet J., Lumley L., Baldwin R., Rossetti F., Suchomelova L., Naylor D., et. al. Rational polytherapy in the treatment of cholinergic seizures. Neurobiol Dis. 2020; 133: 104537. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104537

12. Егорова Е.В., Дмитренко Д.В., Усольцева А.А., Иптышев А.М., Шнайдер Н.А., Насырова Р.Ф. Моделирование хронической эпилепсии на животных с помощью химических методов. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18(4): 185–96. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-4-185-196

13. Lüttjohann A., Fabene P.F., van Luijtelaar G. A revised Racine’s scale for PTZ-induced seizures in rats. Physiol. Behav. 2009; 98 (5): 579–86. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2009.09.005

14. Рыбальченко Т.Л., Штрыголь С.Ю., Георгиянц В.А. Определение спектра противосудорожного действия новых антиконвульсантов – производных 1,2,3-триазола и 1,3,4-оксадиазола. Научные ведомости. Серия Медицина, фармация. 2014; 26(1): 199–203.

15. Мелехова А.С., Петров А.Н., Беспалов А.Я., Мельникова М.В., Зацепин Э.П. и др. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжёлого отравления карбаматом. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2019; 20(2): 294- 306.