Перспективы применения генистеина для лечения отравлений химическими веществами гепатотоксического действия (обзор литературы)

Введение. Поиск новых высокоэффективных лекарственных средств с широким спектром фармакологического действия и низкой токсичностью является одним из приоритетных направлений развития современной фармации и медицины. Актуальной остается разработка лекарственных средств, предназначенных для лечения отравлений химическими веществами гепатотоксического действия. Большой интерес в этом плане представляют вещества растительного происхождения, в частности генистеин.

Материал и методы. Материалом для анализа послужили источники литературы, реферированные в библиографических базах PubMed, Scopus, РИНЦ.

Результаты. В статье обсуждаются результаты отечественных и зарубежных исследований, посвященных изучению биологического действия генистеина. Описывается его структура, токсичность и механизмы фармакологического действия. Рассматриваются результаты исследований, подтверждающие эффективность генистеина в защите печени, а также в снижении токсического воздействия на этот орган при отравлениях. Выделяется раздел, в котором рассматривается возможность применения генистеина в различных медицинских областях и его потенциал для профилактики и лечения патологий, вызванных гепатотоксикантами.

Ограничения исследования. Обзор подготовлен на основе изучения 44 источников литературы, опубликованных за период с 1998 по 2023 год, что представляет собой достаточно референтную выборку.

Заключение. Генистеин, имеющий выраженную антиоксидантную активность, потенциально может быть использован для лечения отравлений химическими веществами, в механизме токсического действия которых важную роль играет оксидативный стресс, прежде всего гепатотоксикантов.

Участие авторов:
Ерлин Г.В. — сбор материала в библиографических базах, обработка и анализ материала, написание текста;
Стрелова О.Ю. — анализ материала, обработка и редактирование текста;
Гребенюк А.Н. — концепция и дизайн исследования; анализ материала, обработка и редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила в редакцию: 27.12.2023 / Принята в печать: 10.03.2024 / Опубликована: 27.04.2024

1. Гребенюк А.Н., Бояринцев В.В., Сидоров Д.А. Современные подходы к организации и проведению мероприятий экстренной медицинской помощи при массовых острых отравлениях. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2015; 2: 8–16.

2. Tuli H.S., Tuorkey M.J., Thakral F., Sak K., Kumar M., Sharma A.K., et al. Molecular Mechanisms of Action of Genistein in Cancer: Recent Advances. Front. Pharmacol. 2019; 10: 1336. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01336

3. Han R.-M., Tian Y.-X., Liu Y., Chen Ch.-H., Ai X.-Ch., Zhang J.-P. et al. Comparison of Flavonoids and Isoflavonoids as Antioxidants. J. Agric. Food. Chem. 2009; 57: 3780–5. https://doi.org/10.1021/jf803850p

4. Тарумов Р.А., Башарин В.А., Гребенюк А.Н. Противолучевые свойства современных антиоксидантов. Биомедицинский журнал Medline.Ru. 2012; 13: 682–700.

5. Тарумов Р.А., Гребенюк А.Н., Башарин В.А., Ковтун В.Ю. Биологические свойства фитоэстрогена генистеина (обзор литературы). Медицина экстремальных ситуаций. 2014; 2(48): 55–68.

6. Жигалина А.А., Дударев В.Г., Тихонова В.В., Стрелова О.Ю. Разработка синтеза генистеина для использования в качестве стандартного образца. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10(4): 20–31. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-20-31

7. McClain R.M., Wolz E., Davidovich A., Pfannkuch F., Edwards J.A., Bausch J. Acute, subchronic and chronic safety studies with genistein in rats. Food Chem. Toxicol. 2006; 44(1): 56–80. https://doi.org/10.1016/j.fct.2005.05.021

8. Гребенюк А.Н., Башарин В.А., Тарумов Р.А., Назаров В.Б., Ковтун В.Ю., Чику-нов И.Е. Экспериментальное исследование острой токсичности генистеина в опытах на мелких лабораторных животных. Токсикологический вестник. 2012; 6(116): 25–9.

9. Chang Y., Choue R. Plasmapharmacokinetics and urinary excretion of isoflavones after ingestion of soy products with different aglycone/glucoside ratios in South Korean women. Nutr. Res. Pract. 2013; 7(5): 393–9. https://doi.org/10.4162/nrp.2013.7.5.393

10. Busby M.G., Jeffcoat A.R., Bloedon L.T., Koch M.A., Black T., Dix K.J. et al. Clinical characteristics and pharmacokinetics of purified soy isoflavones: single-dose administration to healthy men. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 75: 126–36. https://doi.org/10.1093/ajcn/75.1.126

11. Sepehr E., Cooke G.M., Robertson P., Gilani G.S. Effect of glycosidation of isoflavones on their bioavailability and pharmacokinetics in aged male rats. Mol. Nutr. Food Res. 2009; 1: 16–26. https://doi.org/10.1002/mnfr.200800170

12. Mazurek A.P., Kozerski L., Sadlej J., Kawecki R., Bednarek E., Sitkowski J. et al. Genistein complexes with amines structure and properties. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1998; 2: 1223–30. https://doi.org/10.1039/A708956B

13. Sanjeev B., Yiwei L., Zhiwei W., Fazlul H.S. Multi-targeted therapy of cancer by genistein. Cancer Lett. 2008; 269(2): 226–42. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2008.03.052

14. Li Q.S., Li C.Y., Li Z.L., Zhu H.L. Genistein and Its Synthetic Analogs as Anticancer Agents. Anticancer Agents Med. Chem. 2012; 12: 271–81. https://doi.org/10.2174/187152012800228788

15. Tiulea C., Peev C., Brezovan D., Dehelean C., Motoc A. A comparison regarding antiproliferative action between soy total extract and genistein. Rom. J. Morphol. Embryol. 2011; 52: 1065–9.

16. Patisaul H.B., Jefferson W. The pros and cons of phytoestrogens. Front. Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 1–45. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2010.03.003

17. Huang C., Qiao X., Dong B. Neonatal exposure to genistein ameliorates high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in rats. Br. J. Nutr. 2011; 106: 105–13. https://doi.org/10.1017/S0007114510005799

18. Pinzani M. Pathophysiology of non-alcoholic steatohepatitis and basis for treatment. Dig. Dis. 2011; 29: 243–8. https://doi.org/10.1159/000323928

19. Ji G., Yang Q., Hao J., Guo L., Chen X., Hu J. et al. Antiinflammatory effect of genistein on non-alcoholic steatohepatitis rats induced by high fat diet and its potential mechanism. Int. Immunopharmacol. 2011; 11: 762–8. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2011.01.036

20. Szkudelska K., Nogowski L., Szkudelski T. Resveratrol and genistein as adenosine triphosphate-depleting agents in fat cells. Metabolism. 2011; 60: 720–9. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2010.07.006

21. Turan B., Tuncay E., Vassort G. Resveratrol and diabetic cardiac function: focus on recent in vitro and in vivo studies. J. Bioenerg. Biomembr. 2012; 44: 281–96. https://doi.org/10.1007/s10863-012-9429-0

22. Kim M.H., Park J.S., Seo M.S., Jung J.W., Lee Y.S., Kang K.S. Genistein and daidzein repress adipogenic differentiation of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells via Wnt/beta-catenin signalling or lipolysis. Cell Prolif. 2010; 43: 594–605. https://doi.org/10.1111/j.1365-2184.2010.00709.x

23. Wahajuddin, Taneja I., Arora S., Raju K.S., Siddiqui N. Disposition of Pharmacologically Active Dietary Isoflavones in Biological Systems. Curr. Drug Metab. 2010; 14: 369–80. https://doi.org/10.2174/1389200211314040002

24. Sacks F.M., Lichtenstein A., Van Horn L., Harris W., Kris-Etherton P., Winston M. Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Circulation. 2006; 113(7): 1034–44. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.171052

25. Si H., Liu D. Phytochemical genistein in the regulation of vascular function: new insights. Curr. Med. Chem. 2007; 14(24): 2581–9. https//doi.org/10.2174/092986707782023325

26. Li H.J., Wu N.L., Lee G.A., Hung C.F. The Therapeutic Potential and Molecular Mechanism of Isoflavone Extract against Psoriasis. Sci. Rep. 2018; 8: 6335. https://www.nature.com/articles/s41598-018-24726-z

27. Кузнецова И.В. Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (обзор исследований). Гинекология. 2013; 15(3): 4–9.

28. Zhang Y., Wang G.-J., Song T.T., Murphy P.A., Hendrich S. Urinary Disposition of the Soybean Isofavones Daidzein, Genistein and Glycitein Differs among Humans with Moderate Fecal Isoflavone Degradation Activity. J. Nutr. 1999; 129: 957–62. https://doi.org/10.1093/jn/129.5.957

29. Miadoková E. Isoflavonoids – an overview of their biological activities and potential health benefits. Interdiscip Toxicol. 2009; 2 (4): 211–8. https://doi.org/10.2478/v10102-009-0021-3

30. Mawarni B., Sri O., Fitra F. Antioxidant Activities of Genistein: A Review. Int. J. Pharm. Sci. Med. 2020; 5: 19–23. https://doi.org/10.47760/ijpsm.2020.v05i10.001

31. Hwang T.C., Koeppe R.E. 2nd, Andersen O.S. Genistein can modulate channel function by a phosphorylation-independent mechanism: importance of hydrophobic mismatch and bilayer mechanics. Biochemistry. 2003; 42(46): 13646–58. https://doi.org/10.1021/bi034887y

32. Гребенюк А.Н., Башарин В.А., Тарумов Р.А., Арутюнян А.В., Прокопенко В.М., Ковтун В.Ю. Оценка антиоксидантных свойств отечественного синтетического генистеина на моделях in vitro и in vivo. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2013; 2: 83–7.

33. Ding W., Liu Y. Genistein attenuates genioglossus muscle fatigue under chronic intermittent hypoxia by down-regulation of oxidative stress level and up-regulation of antioxidant enzyme activity through ERK1/2 signaling pathway. Oral Dis. 2011; 17: 677–84. https://doi.org/10.1111/j.1601-0825.2011.01822.x

34. Hsieh H.M., Wu W.M., Hu M.L. Genistein attenuates D-galactoseinduced oxidative damage through decreased reactive oxygen species and NFkappaB binding activity in neuronal PC12 cells. Life Sci. 2010; 88: 82–8. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2010.10.021

35. Xi Y.D., Yu H.L., Ma W.W., Ding B.J., Ding J., Yuan L.H. et al. Genistein inhibits mitochondrial-targeted oxidative damage induced by beta-amyloid peptide 25–35 in PC12 cells. J. Bioenerg. Biomembr. 2011; 43(4): 399–407. https://doi.org/10.1007/s10863-011-9362-7

36. Гребенюк А.Н., Тарумов Р.А., Башарин В.А., Ковтун В.Ю. Экспериментальная оценка радиозащитной эффективности синтетического генистеина по показателям системы глутатиона и перекисного окисления липидов в эритроцитах периферической крови облученных крыс. Радиационная биология. Радиоэкология. 2015; 55(5): 501–6.

37. Zhou Y., Mi M.T. Genistein stimulates hematopoiesis and increases survival in irradiated mice. J. Radiat. Res. 2005; 46(4): 425–33. https://doi.org/10.1269/jrr.46.425

38. Grace M.B., Blakely W.F., Landauer M.R. Genistein induced alterations of radiation-responsive gene expression. Radiat. Meas. 2007; 42(6–7): 1152–7.

39. Гребенюк А.Н., Башарин В.А., Тарумов Р.А., Пастушенков В.Л., Ковтун В.Ю. Экспериментальная оценка влияния синтетического генистеина на гематологические показатели и цитокиновый статус облученных крыс. Радиационная биология. Радиоэкология. 2015; 55 (2): 160–8.

40. Меснянкина О.А., Наумов В.З., Дегтярев О.В., Дуйко В.В. Свободнорадикальные процессы в патологии печени у лиц пожилого возраста. Астраханский медицинский журнал. 2011; 3: 39–43.

41. Semeniuk M., Ceré L.I., Ciriaci N., Bucci-Muñoz M., Quiroga A.D., Luquita M.G. et al. Protective effect of genistein pre-treatment on paraquat hepatotoxicity in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2021; 426: 115636. https://doi.org/10.1016/j.taap.2021.115636

42. Wang L., Li A., Liu Y., Zhan S., Zhong L., Du Y. et al. Genistein protects against acetaminophen-induced liver toxicity through augmentation of SIRT1 with induction of Nrf2 signalling. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020; 527(1): 90–7. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.04.100

43. Huang Q., Huang R., Zhang S., Lin J., Wei L., He M. et al. Protective effect of genistein isolated from Hydrocotyle sibthorpioides on hepatic injury and fibrosis induced by chronic alcohol in rats. Toxicol. Lett. 2013; 217: 102–10. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2012.12.014

44. Ayala-Calvillo E., Rodríguez-Fragoso L., Álvarez-Ayala E., Leija-Salas A. EGF‑receptor phosphorylation and downstream signaling are activated by genistein during subacute liver damage. J. Mol. Histol. 2023; 54: 231–44. https://doi.org/10.1007/s10735-023-10127-8