Прогностические системы в профилактической токсикологии (обзор литературы)

Введение. В настоящее время мировое научное сообщество рекомендует всё шире использовать методы in silico при оценке опасности химических веществ. Из методов компьютерного моделирования наиболее популярными являются прогностические системы на основе методов структура-активность (QSAR), применяемые в комплексной оценке и прогнозировании опасности.

Цель настоящего исследования – обзор возможностей прогностических систем для выявления наиболее информативной при решении вопросов профилактической токсикологии.

Материал и методы. Проведён анализ программных продуктов ОЭСР QSAR Toolbox, VEGA Qsar, AMBIT, Toxtree, CAESAR software, TEST, Danish (Q)SAR Database, Syntelly, а также статей, посвященных практике использования прогностических систем в токсикологии.

Результаты. Прогностические модели QSAR позволяют оценить различные виды опасности. Наибольшую значимость представляют данные о специфических и отдалённых эффектах химических веществ, которые в классической токсикологии требуют значительных материальных и временных ресурсов. Для более глубокого изучения возможности использования прогностических систем в решении вопросов профилактической токсикологии по критериям информативности и достоверности получаемых результатов выбраны ОЭСР QSAR Toolbox, VEGA Qsar, AMBIT, Toxtree, CAESAR software, TEST, Danish (Q)SAR Database, Syntelly.

Ограничения исследования. Исследование было проведено посредством изучения баз данных Scopus, Web of Science, PubMed, ResearchGate, Cyberleninka, РИНЦ, eLIBRARY.

Заключение. Проведённый анализ показал, что в большинстве программных продуктов происходит слияние и «обмен» (интегрирование) моделями QSAR. Наибольшее количество показателей опасности химических веществ позволяет оценивать QSAR Toolbox, при этом предоставляя возможность задавать необходимые для исследователя показатели токсичности.

Участие авторов:
Хамидулина Х.Х. – концепция и дизайн исследования, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи;
Тарасова Е.В. – написание текста, редактирование;
Ластовецкий М.Л. – сбор и обработка материала, написание текста, редактирование.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Выполнено в рамках научно-исследовательской работы «Валидация альтернативных методов исследования при оценке опасности и риска воздействия химических веществ на здоровье человека в качестве инструмента регулирования безопасности химического фактора».

Поступила в редакцию: 23 февраля 2025 / Принята к печати: 25 февраля 2025 / Опубликована: 30 апреля 2025

1. QSAR Toolbox. Available at: https://qsartoolbox.org/ (Accessed 18 March 2025).

2. Emilio Benfenati (2023). In silico models: theory, guidance and applications within VEGAHUB. Pharmacological Research Institute "Mario Negri": 163.

3. Общее пособие по прогнозированию токсических свойств химических веществ. Доступно: https://www.rpohv.ru/files/QSAR.pdf (дата обращения: 18.03.2025).

4. Krasnov L., Khokhlov I., Fedorov M.V., et al. Transformer-based artificial neural networks for the conversion between chemical notations. Sci Rep. 2021; 11: 14798.

5. Regulation (EC) No 1907/2006 of the European Parliament and of the Council of 18 December 2006 concerning the Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals (REACH), establishing a European Chemicals Agency, amending Directive 1999/45/EC and repealing Council Regulation (EEC) No 793/93 and Commission Regulation (EC) No 1488/94 as well as Council Directive 76/769/EEC and Commission Directives 91/155/EEC, 93/67/EEC, 93/105/EC and 2000/21/EC. Available at: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2006/1907/oj (Accessed 19 March 2025)

6. VEGA HUB. Available at: https://www.vegahub.eu/ (Accessed 17 March 2025)

7. AMBIT. Available at: https://ambit.sourceforge.net/ (Accessed 14 March 2025)

8. Toxicity Estimation Software Tool (TEST). Available at: https://www.epa.gov/comptox-tools/toxicity-estimation-software-tool-test (Accessed 14 March 2025)

9. Toxtree. Available at: https://toxtree.sourceforge.net/index.html (Accessed 14 March 2025)

10. Danish (Q)SAR Database. Available at: https://qsarmodels.food.dtu.dk/index.html (Accessed 14 March 2025)

11. CAESAR software. Available at: https://www.caesar-project.eu/ (Accessed 14 March 2025)

12. Syntelly. Available at: https://syntelly.ru/ (Accessed 19 March 2025)

13. Jeliazkova N., Jeliazkov V. AMBIT RESTful web services: an implementation of the OpenTox application programming interface. Journal of Cheminformatics. 2011; 3(1): 18. https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-18

14. Pandey S.K., Roy K. Development of hybrid models by the integration of the read-across hypothesis with the QSAR framework for the assessment of developmental and reproductive toxicity (DART) tested according to OECD TG 414. Toxicology Reports. 2024; 13: 101822. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2024.101822

15. Myden A., Cayley A., Davies R., et al. A developmental and reproductive toxicity adverse outcome pathway network to support safety assessments. Computational Toxicology. 2024; 31: 100325. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2024.100325

16. Iyer P.R., Makris S.L. Chapter 9 – Guidelines for reproductive and developmental toxicity testing and risk assessment of chemicals. Reproductive and Developmental Toxicology (Third Edition). 2022; 31: 147–64. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-89773-0.00009-6

17. Menz J., Götz M.E., Gündel U., et al. Genotoxicity assessment: opportunities, challenges and perspectives for quantitative evaluations of dose-response data. Archives of Toxicology. 2023; 97(5): 1–26, 2303–2328. https://doi.org/10.1007/s00204-023-03553-w

18. Steiblen G., Benthem J. van, Johnson G. Strategies in genotoxicology: Acceptance of innovative scientific methods in a regulatory context and from an industrial perspective. Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2020; 853: 503171. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2020.503171

19. Thomas D.N., Wills J.W., Tracey H., et al. Ames test study designs for nitrosamine mutagenicity testing: qualitative and quantitative analysis of key assay parameters. Mutagenesis. 2024; 39(2): 78–95. https://doi.org/10.1093/mutage/gead033

20. Ladeira C., Møller P., Giovannelli L., et al. The Comet assay as a tool in human biomonitoring studies of environmental and occupational exposure to chemicals-a systematic scoping review. Toxics. 2024; 12(4): 270. https://doi.org/10.3390/toxics12040270

21. Steinbach T., Gad-McDonald S., Kruhlak N., Powley M., Greene N. (Q)SAR: A Tool for the Toxicologist. International Journal of Toxicology. 34(4): 352–4. https://doi.org/10.1177/1091581815584914

22. OECD iLibrary. Available at: https://www.oecd-ilibrary.org/ (Accessed 18 March 2025)

23. Honarvar N., Urbisch D., Mehling A., Kolle S., Teubner W., Guth K., Landsiedel R., et al. Peptide reactivity associated with skin sensitization – A comparison of the DPRA with the QSAR Toolbox and TIMES SS. Toxicology Letters. 2015; 238(2): S178. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.08.518

24. Kolle S.N., Natsch A., Gerberick G.F., Landsiedel R. A review of substances found positive in 1 of 3 in vitro tests for skin sensitization. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2019; 106: 352–68. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.05.016

25. Kim J., Seo J.K., Kim T., Kim H.K., Park S., Kim P.J. Prediction of Human Health and Ecotoxicity of Chemical Substances. Using the OECD QSAR Application Toolbox. Korean Journal of Environmental Health Sciences. 2013; 39(2): 130–7. https://doi.org/10.5668/JEHS.2013.39.2.130

26. Benigni R., In silico assessment of genotoxicity. Combinations of sensitive structural alerts minimize false negative predictions for all genotoxicity endpoints and can single out chemicals for which experimentation can be avoided. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021; 126: 105042. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2021.105042

27. Amberg A., Andaya R.V., Anger L.T., Barber C., Beilke L., Bercu J., et al. Principles and procedures for handling out-of-domain and indeterminate results as part of ICH M7 recommended (Q)SAR analyses. Regul Toxicol Pharmacol. 2019; 102: 53–64.

28. Benigni R., Serafimova R., Parra Morte J.M., Battistelli C.L., Bossa C., Giuliani A., et al. Evaluation of the applicability of existing (Q)SAR models for predicting the genotoxicity of pesticides and similarity analysis related with genotoxicity of pesticides for facilitating of grouping and read across: An EFSA funded project. Regul Toxicol Pharmacol. 2020; 114: 104658.

29. Hoffmann S., Kleinstreuer N., Alepee N., et al. In silico mechanistically-based profiling module for acute oral toxicity. Computational Toxicology. 2019; 12(102–103): 100109. https://doi.org/10.1016/j.comtox.2019.100109

30. Khamidulina Kh.Kh., Tarasova E.V., Lastovetskiy M.L. Application of OESR QSAR Toolbox software for calculating the parameters of acute toxicity of chemicals. Toksikologicheskiy vestnik (Toxicological Review). 2022; 30(1): 45–54. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-1-45-54 (in Russian)

31. Хамидулина Х.Х., Тарасова Е.В., Ластовецкий М.Л. Применение программного обеспечения ОЭСР QSAR Toolbox для расчёта параметров острой токсичности химических веществ для представителей водной биоты. Токсикологический вестник. 2022; 30(1): 45–54. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-1-45-54

32. Хамидулина Х.Х., Тарасова Е.В., Ластовецкий М.Л. Прогнозирование стабильности химических веществ в биотических условиях с использованием программного обеспечения ОЭСР QSAR Toolbox. Токсикологический вестник. 2024; 32(1): 20–30. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2024-32-1-20-30 https://elibrary.ru/lcywkx

33. Hoffmann S., Kinsner-Ovaskainen A., Prieto P., Mangelsdorf I., Bieler C., Cole T. Acute oral toxicity: Variability, reliability, relevance and interspecies comparison of rodent LD50 data from literature surveyed for the ACuteTox project. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2010; 58: 395–407.

34. Yang J.Y., Lim J.H., Park S.J., Jo Y., Yang S.Y., Paik M.K., Hong S.H. Potential endocrine-disrupting effects of iprodione via estrogen and androgen receptors: evaluation using in vitro assay and an in silico model. Applied Biological Chemistry. 2024; 67(1): 8. https://doi.org/10.1186/s13765-024-00932-4

35. Dorne J.L.C.M., Richardson J., Livaniou A., Carnesecchi E., Ceriani L., et al. EFSA’s OpenFoodTox: An open source toxicological database on chemicals in food and feed and its future developments. Environ Int. 2021; 146: 106293. https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106293

36. Jurowski K., Niznik Ł. ˙Toxicity of the New Psychoactive Substance (NPS) Clephedrone (4-Chloromethcathinone, 4-CMC): Prediction of Toxicity Using In Silico Methods for Clinical and Forensic Purposes. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25: 5867. https://doi.org/10.3390/ijms25115867

37. Patlewicz G., Jeliazkova N., Safford R.J., Worth A.P., Aleksiev B. An evaluation of the implementation of the Cramer classification scheme in the Toxtree software. SAR and QSAR in Environmental Research. 2008; 19(5–6): 495–524. https://doi.org/10.1080/10629360802083871

38. Adiga G.P., Ranjan B., Venkataramulu D., Krishnappa D.M., Ahuja V. Predicting genotoxicity, carcinogenicity and skin sensitization of agrochemicals using OECD QSAR toolbox, Toxtree, Predskin and TEST. EUROTOX 2023. 2023; 702: 1–2.

39. Frydrych A., Jurowski K. The comprehensive prediction of carcinogenic potency and tumorigenic dose (TD50) for two problematic N-nitrosamines in food: NMAMPA and NMAMBA using toxicology in silico methods. Chemico-Biological Interactions, 2024; 110864–4. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2024.110864

40. Cassano A., Manganaro A., Martin T., Young D., Piclin N., Pintore M., Benfenati E., et al. CAESAR models for developmental toxicity. Chemistry Central Journal. 2010; 4(1): S4. https://doi.org/10.1186/1752-153x-4-s1-s4

41. Basketter D.A., Alépée N., Ashikaga T., Barroso J., Gilmour N., Goebel C., et al. Categorization of Chemicals According to Their Relative Human Skin Sensitizing Potency. Dermatitis. 2014; 25(1): 11–21. https://doi.org/10.1097/der.0000000000000003

42. Hoffmann S., Kleinstreuer N., Alepee N., et al. Nonanimal methods to predict skin sensitization (I): The Cosmetics Europe database. Crit Rev Toxicol. 2018; 48: 344–58. https://doi.org/10.1080/10408444.2018.1429385

43. Kleinstreuer N.C., Hoffmann S., Alépée N., et al. Nonanimal methods to predict skin sensitization (II): An assessment of defined approaches. Crit Rev Toxicol. 2018; 48: 359–74. https://doi.org/10.1080/10408444.2018.1429386

44. Urbisch D., Mehling A., Guth K., et al. Assessing skin sensitization hazard in mice and men using non-animal test methods. Regul Toxicol Pharmacol. 2015; 71: 337–51. https://dpoi.org/10.1016/j.yrtph.2014.12.008

45. Golden E. “Evaluation of the global performance of eight in silico skin sensitization models using human data”. ALTEX – Alternatives to animal experimentation, 2021; 38(1): 33–48. https://doi.org/10.14573/altex.1911261