Динамика содержания короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови крыс при интоксикации сернистым ипритом

Введение. Полученные ранее экспериментальные данные свидетельствуют о выраженных нарушениях энтерального гомеостаза (барьерная, моторно-эвакуаторная, секреторно-абсорбционная и пищеварительная дисфункции кишечника) при интоксикации сернистым ипритом. Очевидно, что на этом фоне в значительной степени меняется среда обитания населяющей кишечник микробиоты, что может приводить к существенным изменениям содержания продуцируемых микроорганизмами метаболитов как на локальном уровне, так и в системном кровотоке.
Цель работы – исследование метаболомного профиля короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови крыс в динамике ипритной интоксикации.
Материал и методы. Лабораторным животным внутримышечно вводили сернистый иприт в дозе 1,0 ЛД50. В динамике интоксикации в сыворотке крови определяли количественное содержание уксусной, пропионовой, масляной, валериановой, 4-гидроксифенилуксусной, фенилпропионовой, 3‑фенилмолочной и п-гидроксифенилмолочной кислот методом обращенно-фазовой жидкостной хромато-масс-спектрометрии с регистрацией положительных ионов.
Результаты. С первых суток после введения токсиканта регистрировали снижение содержания всех анализируемых короткоцепочечных жирных кислот в биопробах в сравнении с аналогичными показателями группы контроля. Анализ содержания ароматических микробных метаболитов показал повышение сывороточных концентраций гидроксифенилуксусной и фенилмолочной кислот, наиболее выраженное на 3–4-е сутки интоксикации.
Ограничения исследования. Аналитические исследования проб не распространяются на объекты окружающей среды, а методические возможности их интерпретации ограничены химической природой аналитов.
Заключение. В настоящей работе впервые представлены результаты изучения метаболомного профиля (содержание короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов) сыворотки крови крыс в динамике ипритной интоксикации. Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о выраженных микроэкологических нарушениях желудочно-кишечного тракта при воздействии иприта, а также о вероятном пато- и танатогенетическом значении разнонаправленных изменений уровней короткоцепочечных жирных кислот и ароматических микробных метаболитов в системном кровотоке.

сернистый иприт, короткоцепочечные жирные кислоты, ароматические микробные метаболиты, фенилкарбоновые кислоты, бактериальная транслокация, энтеральный гомеостаз

1. Wishart D., Oler E., Peters H., Guo A., Girod S., Han S. at al. MiMeDB: the Human Microbial Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2023; 51: D611–20. https://doi.org/10.1093/nar/gkac868

2. Fernandes J., Su W., Rahat-Rozenbloom S., Wolever T., Comelli E. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes. 2014; 4, June.: e121. https://doi.org/10.1038/nutd.2014.23

3. Maslowski K.M. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 2009; 461: 1282–6. https://doi.org/10.1038/nature08530

4. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в клинической практике: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2024. https://doi.org/10.33029/9704-8162-2-PRO-2024-1-264

5. Белобородова Н.В. Мороз В.В., Осипов А.А., Бедова А.Ю., Оленин А.Ю., Гетсина М.Л. и соавт. Нормальный уровень сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови человека. Биохимия. 2015; 80(3): 449–55. https://doi.org/10.1134/s0006297915030128

6. Белобородова Н.В., Ходакова А.С., Байрамов И.Т., Оленин А.Ю. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека. Биохимия. 2009; 74(12): 1657–63. https://doi.org/10.1134/s0006297909120086

7. Белобородова Н.В., Оленин А.Ю., Ходакова А.С., Черневская Е.А., Хабиб О.Н. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека. Анестезиология и реаниматология. 2012; 5: 65–72

8. Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8(4): 42. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2012-4-42

9. Белобородова Н.В. Метаболизм микробиоты при критических состояниях (обзор и постулаты). Общая реаниматология. 2019; 15(6): 62–79. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-6-62-79

10. Черневская, Е.А., Белобородова Н.В. Микробиота кишечника при критических состояниях (обзор). Общая реаниматология. 2018; 14(5): С96–С119. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-5-96-119

11. Белобородова Н.В., Мороз В.В., Бедова А.Ю., Осипов А.А., Саршор Ю.Н., Черневская Е.А. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(3): 202–8. https://doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-3-202-208

12. Сидоров С.П., Булка К.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Кузьмин А.А. и др. Структурные изменения тонкой кишки при моделировании ингаляционного поражения сернистым ипритом. Медлайн.ру. 2023; 24(36): 473–87. https://www.medline.ru/public/art/tom24/art36.html

13. Сидоров С.П., Сергеев А.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Жаковко Е.Б. и др. Морфофункциональные изменения желудочно-кишечного тракта при интоксикации сернистым ипритом. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2022; 19 (2): 142–62. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2022-19-2-142-162

14. Сидоров С.П., Булка К.А., Чепур С.В., Алексеева И.И., Владимирова О.О., Кузьмин А.А. и др. Характеристика синдрома диареи при ипритной интоксикации у крыс. Медлайн.ру. 2023; 24(56): 760–70. https://www.medline.ru/public/art/tom24/art56.html

15. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for experimental and other scientific purposes. Strasburg: Council of Europe. 1986.

16. Гизингер О.А. Роль коротко- и среднецепочечных жирных кислот в реакциях гомеостатического регулирования. Терапевт. 2021; 9: 45–51. https://doi.org/10.33920/med-12-2109-05

17. Roediger W.E. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the colonic mucosa in man. Gut. 1980; 21(9): 793–8. https://doi.org/10.1136/gut.21.9.793

18. Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П., Захаренко С.М., Лазебник Л.Б., Минушкин О.Н. и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 117(5): 13–50.

19. Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract. Microbiol. Ecol. Health Dis. 2000; 2: 240–6. https://doi.org/10.1080/089106000750060495

20. Venegas D.P., Fuente M.D., Landskron G., Gonzalez M.G., Quera R., Dijkstra G., et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00277

21. Nastasi C., Candela M., Bonefeld C.M., Geqsler C., Hansen M., Krejsgaard T., et al. The effect of short-chain fatty acids on human monocyte-derived dendritic cells. Sci. Rep. 2015; 5: 16148. https://doi.org/10.1038/srep16148

22. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J., Burcelin R., Gibson G., Jia W., et al. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science. 2012; 336(6086): 1262–7. https://doi.org/10.1126/science.1223813

23. Nithin K.K., Patil P., Bhandary S.K., Haridas V., Kumari N.S., Sarathkumar E., et al. Is butyrate a natural alternative to dexamethasone in the management of coVID-19? F1000Res. 2021; 10: 273. https://doi.org/10.12688/f1000research.51786.1

24. Федотчева Н.И., Литвинова Е.Г., Оcипов А.А., Оленин А.Ю., Мороз В.В., Белобородова Н.В. Влияние микробных метаболитов фенольной пpиpоды на активноcть митоxондpиальныx феpментов. Биофизика. 2015; 60(6): 1118–24. https://doi.org/10.1134/s0006350915060068

25. Федотчева Н.И., Теплова В.В., Белобородова Н.В. Участие фенольных кислот микробного происхождения в дисфункции митохондрий при сепсисе. Биологические мембраны. 2010; 27(1): 60–6. https://doi.org/10.1134/s1990747810010083

26. Beloborodova N., Moroz V., Bedova A., Sarshor Y., Osipov A., Chernevskaya K. High levels of phenyl carboxylic acids reflect the severity in ICU patients and affect phagocytic activity of neutrophils. Critical Care. 2016; 20(1): 3.

27. Beloborodova N.V., Bairamov I., Olenin A., Fedotcheva N.I. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. Critical Care. 2012; 16(3): 26. https://doi.org/10.1186/cc11713

28. Schmidt S., Westhoff T.H., Krauser P., Zidek W., van der GietSchmidt M.S. The uraemic toxin phenylacetic acid increases the formation of reactive oxygen species in vascular smooth muscle cells. Neprol. Dial. Transplant. 2008; 23(1): 65–71. https://doi.org/10.1093/ndt/gfm475

29. Rogers A.J., McGeachie M., Baron R.M., Gazourian L., Haspel J.A., Nakahira К., et al. Metabolomic derangements are associated with mortality in critically ill adult patients. PLoS ONE. 2014; 9 (1): e87538. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087538