Некоторые аспекты изучения токсикокинетики лекарственных средств в доклинических исследованиях (обзор литературы)

Исследования токсикокинетики (ТК) являются ключевым аспектом доклинических исследований (ДКИ) безопасности лекарственных препаратов (ЛС). Регуляторные документы описывают методические подходы к изучению ТК, однако не отвечают на многие вопросы, возникающие при их планировании.

Целью данной работы стал анализ данных литературы, отечественных и зарубежных методических документов, касающихся доклинического изучения ТК лекарственных препаратов (ЛП), собственного опыта проведения подобных исследований для предложения возможных дизайнов экспериментов по изучению ТК в сопутствующих исследованиях и в исследованиях с формированием сателлитных групп.

Материалами исследования служили нормативные документы, источники литературы, руководства по доклиническому изучению ТК ЛП, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным электронных баз PubMed, Web of Science, РИНЦ (eLibrary.ru), Google scholar), которые подвергнуты дальнейшему анализу и обобщению.

Данные по ТК в составе регистрационного досье на ЛП необходимы для установления связи между выявленной токсичностью и введённой дозой препарата, имеют важное значение для планирования клинических исследований, способствуя определению пороговых значений вещества в плазме крови для оценки раннего воздействия на человека. Рассмотрены особенности планирования и экспериментального изучения ТК в различном формате, предложены дизайны таких исследований.

Проведён обзор литературных данных, нормативных документов, экспериментального опыта, касающихся изучения токсикокинетики, являющейся важным элементов создания ЛС.

Участие авторов:
Карлина М.В. – концепция работы, анализ отечественных и зарубежных методических документов, написание текста;
Косман В.М. – обсуждение данных, интеграция материалов собственного опыта, дополнения текста;
Макарова М.Н. – критический пересмотр рукописи;
Макаров В.Г. – утверждение окончательного варианта статьи.
Все соавторы – ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила в редакцию: 04 февраля 2025 / Поступила после исправления 12 марта 2025 / Принята в печать: 14 июля 2025 / Опубликована: 29 августа 2025

1. Сюбаев Р.Д., Енгалычева Г.Н., Горячев Д.В., Соколов А.В., Чистяков В.В., Степанова Е.С. Экспертная оценка доклинических исследований токсикокинетики лекарственных средств (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2018. 52(9): 3–7. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-9-3-7

2. Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г. Токсикокинетика — методологические подходы. Обзорная статья. Лабораторные животные для научных исследований. 2019; 1: 76–94. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-01-06

3. Merlin N.J., Alfiya A.R., Shaiju S. Dharan. Toxicokinetics – A Review. Asian J. Pharm. Tech. 2018; 8(3): 182–5. https://doi.org/10.5958/2231-5713.2018.00029.6

4. Sandhya Toxicokinetics an essential tool in drug discovery: A review article. IP Int. J. Compr. Adv. Pharmacol. 2021; 6(1): 5–9. https://doi.org/10.18231/j.ijcaap.2021.002

5. Mishra N., Srivastava A. Toxicokinetic evaluation in preclinical studies. World Journal of Pharmacy and pharmaceutical sciences. 2019; 8(2): 430–41.

6. Baldrick P. Toxicokinetics in preclinical evaluation. DDT. 2003; 8(3): 127–33. https://doi.org/10.1016/S1359-6446(02)02568-0

7. Болсуновская Ю.Р., Енгалычева Г.Н., Ивкин Д.Ю., Ковалева М.А., Макаров В.Г., Макарова М.Н. и соавт. Дизайн фармакологического эксперимента. Внедрение принципов arrive в работу исследовательских центров. В кн.: Консультант GLP-Planet 2022. Мнение фармацевтической отрасли: монография. Ред. В.Г. Макаров, В.Н. Шестаков. Санкт-Петербург: НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»; 2022: 52–71. https://doi.org/10.57034/978-5-6048955-0-4-s3

8. Бевзюк A.В., Недовесова С.A., Турбинский В.В., Огудов A.С., Бортникова С.Б., Никифорова Н.Г. Элементный состав тканей и токсикокинетика мышьяка и сурьмы при поступлении в организм самцов белых крыс линии вистар с питьевой водой. Токсикологический вестник. 2019; (2): 43–52. https//doi.org/10.36946/0869-7922-2019-2-43-52

9. Корягина Н.Л., Савельева Е.И., Прокофьева Д.С., Хлебникова Н.С., Каракашев Г.В., Уколова Е.С. и соавт. Особенности токсикокинетики метаболитов фосфорорганических отравляющих веществ G-типа в биологических жидкостях крыс при использовании антидотной терапии. Токсикологический вестник. 2017; (3): 8–16. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-3-8-16

10. Усманова Э.Н., Фазлыева А.С., Каримов Д.О., Зиатдинова М.М., Даукаев Р.А., Хуснутдинова Н.Ю. и соавт. Токсикокинетика алюминия в организме крыс. Гигиена и санитария. 2020; 99(9): 1007–10. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-9-1007-1010

11. Мирошников М.В., Султанова К.Т., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Сравнительный обзор активности ферментов системы цитохрома P450 человека и лабораторных животных. Прогностическая ценность доклинических моделей in vivo. Трансляционная медицина. 2022; 9(5): 44–77. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77

12. Czerniak R. Gender-based differences in pharmacokinetics in laboratory animal models. Int. J. Toxicol. 2001; 20(3): 161–163. https://doi.org/10.1080/109158101317097746

13. Gochfeld M. Sex Differences in Human and Animal Toxicology: Toxicokinetics. Toxicol. Pathol. 2016; 45(1): 172–89. https://doi.org/10.1177/0192623316677327

14. Kaya T., Eraslan G. Toxicokinetic of phenothrin in rabbits. Veterinarski Arhiv. 2021; 91(5): 547–58. https://doi.org/10.24099/vet.arhiv.1064

15. Hu G.-X., Chen X.-Y., Zhou H.-Y., Qiu X.-J. Toxicokinetics of fipronil and fipronil sulfone in rabbits. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology. 2006; 20(4): 356‑60.

16. Hong S.P., Gibbs S.T., Kobs D.J., Hawk M.A., Croutch C.R., Osheroff M.R., et al. Comparative Toxicokinetics of MMB4 DMS in Rats, Rabbits, Dogs, and Monkeys Following Single and Repeated Intramuscular Administration. International Journal of Toxicology. 2013; 32(4): 38S–48S. https://doi.org/10.1177/1091581813488631

17. Bugaj J.E., Dorshow R.B. Evaluation of Developmental and Reproductive Toxicity in Rabbits for MB-102, a Fluorescent Tracer Agent Designed for Real-Time Measurement of Glomerular Filtration Rate. International Journal of Toxicology. 2022; 41(5): 380–8. https://doi.org/10.1177/10915818221111331

18. Kosman V.M., Karlina M.V., Mazukina E.V., Globenko A.A., Jain E.A., Makarova M.N., et al. Preclinical evaluation of esomeprazole safety and toxicokinetics. Bezopasnost` i risk farmakoterapii. 2023; 11(2): 176–90. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-2-342 (In Russian)

19. Мазукина Е.В., Шекунова Е.В., Косман В.М., Уракова И.Н., Котельникова И.Г., Фонарев М.Ю., и соавт. Изучение эффективности и безопасности препарата Хондроитин сульфат в доклинических исследованиях. Безопасность и риск фармакотерапии., 2021; 9(1): 43–57. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-1-43-57

20. Косман В.М., Романенко А.Ю., Карлина М.В., Фаустова Н.М., Мазукина Е.В., Кузов-лев А.Н. и соавт. Оценка безопасности и токсикокинетики препарата лития хлорида для инъекционного введения на карликовых свиньях. Сибирский научный медицинский журнал. 2024; 44(6): 114–27. https://doi.org/10.18699/SSMJ20240611

21. Mohammadzadeh S., Salmannejad F., Mohammadzadeh M., Ghari T., Sadrai S., Zaringhalam J. Development and Validation of a Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Method for Analysis of Riluzole in Human Plasma and Its Application on a Bioequivalence Study. Drug development & registration. 2023; 12(1): 192–8. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-1-192-198

22. Бочков П.О., Кравцова О.Ю., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Бойко С.С., Жердев В.П. Количественное определение потенциального противосудорожного средства ГИЖ-298 в плазме крови крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022; (3): 37–45. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-3-37-45

23. Nicholls I., Kolopp M., Pommier F., Scheiwiller M. The presence of drug in control samples during toxicokinetic investigations - A Novartis perspective. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2005; 42(2): 172–8. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.03.004

24. Zimmer D. Drugs in control samples in nonclinical safety studies: a reconsideration. Bioanalysis. 2016; (10): 1003–7. https://doi.org/10.4155/bio-2016-0066

25. Косман В.М., Карлина М.В., Петрова Е.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Об оценке контаминации и анализе контрольных проб в исследованиях токсикокинетики. Трансляционная медицина. 2024; 11(4): 351–63. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2024-11-4-351-363

26. Косман В.М., Карлина М.В., Вавилова В.А., Боровкова К.Е., Крышень К.Л., Марченко Н.В. и соавт. Сравнительная доклиническая оценка безопасности, противогрибковой активности и фармакокинетики препаратов сертаконазола для наружного применения. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024; 12(1): 83–98. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-358