Научное наследие Николая Васильевича Лазарева: к 130-летию со дня рождения выдающегося токсиколога и фармаколога

Введение

Формирование токсикологии принято связывать с серединой XIX века, когда эволюция экспериментальных методов в медицине стала определяться уровнем развития биологии, физиологии, химии и других естественных наук. Именно такое сочетание обеспечило прочную основу создания и систематического изучения ядов. В России становление токсикологии происходило на стыке судебной медицины и фармакологии в Императорской Медико-хирургической академии (в настоящее время – «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова) [1, 2]. Существенный импульс токсикологическая наука получила в начале XX столетия. Создание химического оружия в Германии и его применение 22 апреля 1915 г. во время Первой мировой войны на реке Ипр привело к выделению самостоятельных научных дисциплин – военной химии и военной токсикологии. Школа военной токсикологии в Советской России в значительной степени формировалась в Петрограде (Ленинграде), позже в СССР получила развитие современная клиническая токсикология.

После Великой Отечественной войны задача создания ядерного оружия обусловила появление новых отраслей химической и радиохимической промышленности. Возникла необходимость исследовать лучевую болезнь, найти средства лечения и профилактики воздействия ионизирующих излучений на организм. В 1947 г. под руководством А.И. Бурназяна было организовано 3-е Медицинское управление Минздрава СССР для медико-биологического сопровождения предприятий атомной промышленности. Так началась история Федерального медико-биологического агентства. Создание новой отрасли химической промышленности по производству жидких и твёрдых компонентов ракетных топлив (КРТ) поставило новые грандиозные задачи перед токсикологами. Но ещё на заре химизации народного хозяйства, после разрухи Гражданской войны (1918–1922), задача предупреждения профессиональных болезней привела к зарождению новой научной дисциплины – промышленной токсикологии. Её становлению содействовали два выдающихся учёных: Николай Сергеевич Правдин, в 1927 г. возглавивший токсикологическую лабораторию Института охраны труда ВЦСПС (в настоящее время – Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова) [3], и Николай Васильевич Лазарев (рис. 1), в 1927 г. приглашённый в Ленинград возглавить работу токсикологической группы при заводе «Красный Треугольник» [4].

Биография Н.В. Лазарева и его роль в науке

Николай Васильевич родился в Царском Селе (ныне г. Пушкин Ленинградской области) 2 декабря (19 ноября старого стиля) 1895 г. в семье истопника царских дворцов. Рано потерял отца, воспитывался в семье родственников в Санкт-Петербурге, где получил образование в реальном училище. С юных лет совмещал трудовую деятельность с самообразованием. В годы Первой мировой войны служил в медицинских формированиях Красного Креста, затем, в период Гражданской войны (в 1919 г.), вступил добровольцем в Первую конную армию.

В 1920-е годы получил медицинское образование и начал научную деятельность под руководством А.А. Кронтовского, что определило дальнейшую профессиональную траекторию молодого учёного. Личность и научная школа А.А. Кронтовского оказали большое влияние на жизненный путь Николая Васильевича. Восхищаясь безграничной эрудицией своего учителя, его доскональностью к тщательности эксперимента, Н.В. Лазарев всю жизнь продолжал учиться. Выработанные черты характера впоследствии позволили ему выдвигать смелые научные идеи и добиваться практических результатов [1].

У истоков промышленной токсикологии

В 1927 г. Н.В. Лазарев возглавил токсикологическую группу завода «Красный Треугольник», производящего резиновые изделия. Применение бензина «Галоша» вызывало у работниц тяжёлую интоксикацию, как предполагалось, от его паров («бензиновая истерия», «бунт галошниц»). Уже через год в журнале «Резиновая промышленность» Н.В. Лазарев доказывает, что ядовит сам бензин и «не может быть никакой надежды на то, что удастся каким-либо способом лишить бензин его ядовитости» [5]. В работе «Бензин как промышленный яд» (1931) [5] он впервые связал действие углеводородов с их физико-химическими свойствами, заложив основы нового подхода в токсикологии [6].

Преодолев отсутствие теоретической и экспериментальной базы, группа выросла в лабораторию и в 1932 г. была включена в Ленинградский институт по изучению профессиональных заболеваний. В 1935–1941 гг. под руководством Н.В. Лазарева были исследованы свойства более 200 промышленных соединений [7]. Его работа в области промышленной токсикологии заложила основу будущей новой научной школы. С 1933 г. по его инициативе начал издаваться справочник «Химически вредные вещества в промышленности» [8] (завершён учениками в 1976 г. [9]). В 1936 г. Н.В. Лазарев защитил докторскую диссертацию, в 1938 г. стал профессором и опубликовал курс лекций «Общие основы промышленной токсикологии» [10].

От исследований липофильности к становлению концепции неэлектролитов

Экспериментальные наработки требовали теоретического осмысления. Связь интенсивности наркотического действия веществ с физико-химическими характеристиками легла в основу труда «Наркотики» (1940) [11]. Опираясь на исследования Ш. Рише (1893), Х. Мейера [12], Е. Овертона [13] и собственные данные, Н.В. Лазарев пришёл к выводу: биологические свойства углеводородов определяют способность растворяться в жирах, сегодня этот феномен называют липофильностью [11].

Идея получила развитие в монографии «Неэлектролиты» (1944) [14], в которой была предложена классификация веществ по коэффициентам их распределения в системе «масло – вода», и заложила основы физико-химической классификации биологически активных веществ, позже развитой К. Липински [15–16]. Н.В. Лазарев постулировал, что количественные различия в действии простых наркотиков определяются их физико-химическими свойствами [14, 17]. Эти пионерские работы были известны за границей [18], но ссылаться на них не было принято [19].

Исследования были обобщены в монографии «Общее учение о наркотиках и наркозе» (1958) [20] и в курсе лекций «Физико-химические свойства и фармакологическое действие» (1956) [21]. Систематика Н.В. Лазарева остаётся актуальной теоретической базой токсикологии и фармакологии [22–23]. Сегодня доказано, что липофильность определяет всасывание, распределение лекарств и их взаимодействие с рецепторами и мембранами [23–25], и это многократно подтвердило универсальность концепции неэлектролитов [26–27].

К началу войны Н.В. Лазарев руководит кафедрой санитарно-химической защиты Ленинградского института усовершенствования врачей и отделом фармакологии Ленинградского фармацевтического института. В 1941 г. он назначен начальником кафедры фармакологии Военно-морской медицинской академии (ВММА) и продолжает исследования в блокадном Ленинграде: оценку сульфаниламидных антибиотиков, противомикробных средств и стимуляторов [28–29]. Теория неэлектролитов позволила объяснить механизм кессонной болезни и азотного наркоза у водолазов [30–31], а также предсказала наркотический эффект криптона и ксенона [2].

После войны Н.В. Лазарев расширяет направления исследований на кафедре. Вместо истощающих нервную систему стимуляторов вроде фенамина он предлагает искать вещества, близкие по строению к пуринам и пиримидинам, такие как АТФ – источник энергии [32]. Весной 1946 г. по инициативе Н.В. Лазарева и Л.Ф. Ларионова состоялось совещание с химиками Ленинградского технологического института (ныне Санкт-Петербургский государственный технологический институт) (академик А.Е. Порай-Кошиц, профессор Б.А. Порай-Кошиц, О.Ф. Гинзбург, Л.С. Эфрос), где было принято решение синтезировать производные бензимидазола. Среди первых соединений, переданных осенью 1946 г., оказалась соль 2-бензилбензимидазола. Ассистент М.А. Розин обнаружил, что это вещество резко усиливает возбудимость спинного мозга при минимальном воздействии на головной мозг. Эффект подтвердился в опытах на животных, в том числе на канарейках, начинавших чирикать зимой. Н.В. Лазарев организовал масштабные доклинические и клинические испытания, включая опыты на себе. Название «Дибазол» дал препарату лично Н.В. Лазарев [32].

Одновременно, в Институте экспериментальной медицины (ИЭМ) членом-корреспондентом АМН СССР С.В. Аничковым дибазол был повторно «спроектирован» как спазмолитическое средство. Аничков предположил схожее действие дибазола и алкалоида папаверина, отметив их структурную гомологию. Расслабляющее гладкую мускулатуру спазмолитическое действие дибазола позволило рекомендовать его для лечения гипертонии. Академик РАН СССР Алексей Петрович Голиков в 1992 г. отмечал, что, несмотря на разнообразие гипотензивных свойств, дибазол продолжает использоваться в медицине [32–34]. Актуальным для лечения первых лиц страны оказался терапевтический эффект дибазола при поражениях периферической нервной системы, достигаемый улучшением синаптической передачи в спинном мозге [32]. Длительное время формула препарата была засекречена. Авторские свидетельства (Н.В. Лазарев, 1949; С.В. Аничков, 1949) были опубликованы только в 1976 г., спустя 27 лет после подачи заявок. Сейчас препарат производится под международным непатентованным наименованием (МНН) «Бендазол» и входит в состав лекарственных средств «Дибазол», «Папазол» (Бендазол + Папаверин), а также «Цитовир-3» (Альфа-глутамил-триптофан + Аскорбиновая кислота + Бендазол) для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, в том числе у детей в формате дибазолопрофилактики.

Неожиданным оказалось профилактическое действие дибазола, выражавшееся в повышении устойчивости организма к физическим, химическим и биологическим факторам – токсинам, температурному стрессу и гипоксии [34]. Эти данные и результаты ранних работ по изучению хронического воздействия углеводородов позволили Н.В. Лазареву, в 1956 г. возглавившему кафедру фармакологии, фармации и фармакогнозии ВМА им. С.М. Кирова, выдвинуть концепцию развития состояния неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС).

От изучения дибазола к становлению концепции адаптогенов

В 1938 г. в «Общих основах промышленной токсикологии» Н.В. Лазарев описал парадокс привыкания к воздействию бензина: в опытах с животными при длительной (месяцы) экспозиции вес животных, показатели крови и резистентность к инфекциям возвращались к исходному уровню или превышали его [10]. Исследования показали, что привыкание к неэлектролитам сопровождалось снижением активности коркового слоя надпочечников и развитием адаптации. В связи с этим состояние неспецифически повышенной сопротивляемости (СПНС) было охарактеризовано как новый статус организма, отражающий повышение ресурсов для выживания в неблагоприятных условиях, возможное посредством постепенной адаптации к повреждающим факторам или применения фармакологических средств, для которых Н.В. Лазарев ввёл термин «адаптогены» [35–36].

В 1936 году Г. Селье опубликовал концепцию общего адаптационного синдрома, включающую триаду изменений: уменьшение тимуса, гипертрофию коры надпочечников и возникновение язв в желудочно-кишечном тракте [37]. И.И. Брехман, изучая стресс-протекторные свойства женьшеня, элеутерококка и витамина В₁₂, установил, что применение адаптогенов ослабляло или предотвращало проявления триады Селье, при этом адаптационные изменения не приводили к истощению ресурсов [38–39]. И.И. Брехман сформулировал три основных требования к адаптогенам [5]:

1. безопасность – адаптогены не должны вызывать серьёзных побочных эффектов даже при длительном приёме и превышать порог минимальной токсичности.
2. широкий спектр действия – адаптогены должны оказывать общеукрепляющее действие, повышать работоспособность и общую резистентность организма.
3. стимулирование резервных возможностей организма без истощения компенсаторных механизмов.

Эффект адаптогенов проявляется при курсовом введении [39–41]. Их способность предупреждать осложнения болезней системы кровообращения и корригировать астенические состояния обосновывает целесообразность применения в геронтологии [42], что представляет интерес в контексте Национального проекта «Продолжительная и активная жизнь». Отсутствие клинических исследований влияния дибазола на продолжительность жизни [42] указывает на необходимость более глубокого изучения наследия советской фармакологии.

Концепция адаптогенов предшествовала становлению отечественной экстремальной фармакологии [40], направленной на разработку средств улучшения когнитивных функций, повышения физической активности и устойчивости организма к стрессу, таких как этимизол, алмид, бемитил и др. (рис. 2) [36, 41–44]. По структурной гомологии к адаптогенам можно отнести и такие лекарственные препараты, как «Афобазол» (МНН Фабомотизол) и «Арбидол» (МНН Умифеновир).

Исследования радиозащитных и химиотерапевтических средств

После взрыва атомной бомбы в Хиросиме 7 августа 1945 г. Н.В. Лазарев направил свою энергию на поиски радиозащитных препаратов. При исследовании стимуляторов репаративных процессов он обращает внимание на аналоги природных метаболитов – тимин и урацил. Синтезированные Р.С. Карлинской и Н.В. Хромовым-Борисовым (учеником академика А.Е. Порай-Кошица) 4-метилурацил и 5-окси-4-метилурацил (пентоксил) оказались наиболее перспективными препаратами. Они ускоряли заживление ран и снижали число осложнений, регулируя течение воспаления, стимулировали функцию печени и иммунитет. Эти препараты не потеряли своей актуальности, метилурацил (МНН Диоксометилтетрагидропиримидин) используется в производстве лекарств, в том числе мазей «Метилурацил» и «Левомеколь». Однако механизм его действия остаётся недостаточно изученным. Лазарев предполагал, что препарат может действовать как аналог, сохраняющий метаболиты в местах потери. В неклеточной среде он не работает, и, будучи структурным аналогом тимина, сам в синтез нуклеиновых кислот не включается [45–47].

С 1959 по 1970 г. Н.В. Лазарев возглавлял Лабораторию профилактики и терапии рака Научно-исследовательского института онкологии в посёлке Песочный Ленинградской области. Результаты изучения адаптогенов указывали на необходимость оценки их противоопухолевого потенциала. Николай Васильевич считал важным поиск не только антиканцерогенных средств, но и способов лекарственной профилактики рака, оценивал первостепенность терапевтического вмешательства на стадии предопухолевых состояний, таких как гастриты, язвенная болезнь и колиты [6, 32, 48–49]. Благодаря активизации иммунозащитных функций организма некоторые растительные адаптогены снижали риск рецидивов злокачественных новообразований. Это направление и сегодня продолжает развиваться. В НИИ онкологии на основе азотистых оснований при участии Н.В. Лазарева, Л.Ф. Ларионова и др. были реализованы передовые разработки показавших высокоэффективных антиметаболитов и алкилирующих цитостатиков, таких как фтор-тимин, допан (хлорэтиламиноурацил) и др. [36, 50–51]. С фамилией Лазаревых связано и создание в НИИ онкологии Отделения опухолей детского возраста, заслуга в открытии которого принадлежала Г.А. Федорееву – ученику профессора Анны Парфеньевны Лазаревой, супруги Н.В. Лазарева [52].

В 1961 г. Н.В. Лазарев ходатайствует о создании лаборатории, необходимой для изучения токсикологических свойств новых компонентов ракетных топлив (КРТ). Пройдя более чем полувековой путь, лаборатория выросла в Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека (ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России) – один из ведущих институтов в области токсикологии, гигиены окружающей среды и труда, медико-гигиенического сопровождения химических производств, профилактики и лечения профессиональных болезней. В 2027 г. учреждение будет отмечать 65-летний юбилей.

Заслуги Н.В. Лазарева получили признание в России и за рубежом. В 1947 г. он был удостоен звания Заслуженного деятеля науки РСФСР, избран почётным членом Чехословацкого научного медицинского общества имени Я.Е. Пуркинье. Н.В. Лазарев скончался 18 июля 1974 года [2]. В последней изданной книге «Введение в геогигиену» (1966) он указал, что биосфера не справляется с техногенным влиянием человека, а целью человечества должно стать поддержание её пригодности для жизни [53]. Эти идеи сегодня воспринимаются как пророческие [6].

Н.В. Лазарев был выдающимся наставником. На протяжении научного пути он курировал свыше ста кандидатских и докторских диссертаций, провозгласив в лаборатории закон взаимного уважения. Он обучал сотрудников делать доклады, писать статьи, ставил перед ними сверхзадачи, приветствовал умение отстаивать свою точку зрения. Особое внимание уделял стилю изложения и грамотности, поощрял чтение классической литературы. Всего Н.В. Лазарев опубликовал 325 научных работ. Из его научной школы вышли 30 докторов и 110 кандидатов наук, среди них И.И. Брехман, Л.Ф. Ларионов, В.В. Закусов [1].

В числе директоров ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России был ученик Н.В. Лазарева – известный фармаколог и токсиколог профессор С.Д. Заугольников [4, 54], в архиве которого хранился барельеф портрета учёного. Надпись гласит: «Non omnis moriar» (лат. «Не весь я умру») (рис. 3). Аналогичный барельеф находится и на могиле Н.В. Лазарева на кладбище в пос. Песочный [55]. Научную школу Н.В. Лазарева продолжают развивать его ученики и их ученики, а барельеф занял достойное место в зале Учёного совета Института.

Заключение

Работы Н.В. Лазарева эволюционировали от прикладных исследований в области промышленной токсикологии к теоретическим трудам по фармакологии. Учение об адаптогенах оказало значительное влияние на философию современной фармакологии. Общепризнанной стала оценка роли липофильности в действии химических веществ [56], а метод оценки коэффициентов распределения в системе «октанол – вода» принят в качестве межгосударственного стандарта [57]. Н.В. Лазарев отличался способностью на основании экспериментального опыта выдвигать революционные идеи, определяя образ будущего фармакологии [58]. Его теории неэлектролитов и адаптогенов, оставаясь актуальными, нередко вступали в противоречие с доминирующими взглядами западной фармакологии. Идеи Н.В. Лазарева, близкие к целостному подходу к организму и окружающей среде, нашли отражение в «Руководстве по фармакологии» под его редакцией (1961) [59]. Итогом многолетнего опыта разработки методов оценки токсичности стала книга учеников Н.В. Лазарева «Количественная токсикология» (1973), ставшая теоретической основой токсикологических исследований на много лет вперёд [4, 60].

Методологические основы промышленной токсикологии и фармакологии, заложенные Н.В. Лазаревым, позволяют сегодня успешно решать государственные задачи, что отмечено благодарностью Президента Российской Федерации, государственными наградами и премией Правительства Российской Федерации в области науки и техники [54–55].

Находясь у истоков отечественной промышленной токсикологии, Н.В. Лазарев выступал связующим звеном в решении междисциплинарных проблем. Сегодня многие его работы стали библиографической редкостью, что ставит вопрос о необходимости переиздания его научного наследия.