Периферическая нейротоксичность химиотерапевтических препаратов – ингибиторов микротрубочек. Часть 1. История происхождения таксанов, механизм терапевтического действия, клиническая картина (обзор литературы)

Химиоиндуцированная периферическая полинейропатия (ХИПН) – одно из наиболее распространённых осложнений противоопухолевой терапии, обусловливающее раннюю её приостановку или снижение дозы препарата, встречаемость которого составляет от 19 до более 85%. Нейротоксические эффекты, оказываемые противоопухолевыми препаратами, различаются по своей природе, зависят от типа и части вовлечённых клеток (тканей), могут спонтанно исчезать после прекращения лечения и выведения препарата из организма или приобретать хронический характер, что значительно влияет на качество жизни больных [1–5].

ХИПН ежегодно поражает несколько миллионов пациентов и клинически представляет собой преимущественно сенсорную нейропатию, сопровождающуюся двигательными и вегетативными изменениями различной интенсивности и продолжительности. В связи с этим ХИПН представляет собой серьёзную проблему как для болеющих пациентов, так и получавших в прошлом терапию злокачественного новообразования, поскольку в настоящий момент не существует эффективных методов профилактики и лечения данного синдрома. Выживаемость при ряде злокачественных новообразований продолжает улучшаться, поэтому увеличивается и распространённость подобного осложнения терапии, оказывающего заметное и часто недооценённое влияние на качество жизни и безопасность пациентов. В тяжёлых случаях ХИПН может привести к парезу, полной иммобилизации и тяжёлой инвалидности [6–9].

Существует шесть основных групп веществ, вызывающих повреждение периферических сенсорных, двигательных и вегетативных нейронов, что приводит к развитию ХИПН: таксаны, противоопухолевые препараты на основе платины, алкалоиды барвинка, эпотилоны (иксабепилон), ингибиторы протеасом (бортезомиб) и иммуномодулирующие препараты (талидомид). Среди них наиболее нейротоксичными являются препараты на основе платины, таксаны, иксабепилон и талидомид. Менее нейротоксичные, но также часто используемые препараты, – бортезомиб и алкалоиды барвинка [4, 7, 10, 11].

В данной статье рассматривается история и происхождение таксанов, механизм их терапевтического действия, клиническая картина ХИПН.

Таксаны – антимитотические химиотерапевтические препараты

Таксаны представляют собой класс противоопухолевых препаратов, действующих на функциональное состояние микротрубочек, приводя к их стабилизации посредством связывания с субъединицами β-тубулина. Ключевыми препаратами этого класса являются паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), одобренные для лечения различных видов рака, в том числе рака яичников, молочной железы, немелкоклеточного рака лёгких и рака предстательной железы, а также кабазитаксел и абраксан. Паклитаксел, выделенный из экстрактов коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia), известного своими токсическими свойствами с древних времён, был первым описанным в литературе препаратом, воздействующим на микротрубочки, представляющие собой полимеры гетеродимеров α-и β-тубулина и участвующие во многих важных клеточных процессах [2, 12, 13]. Доцетаксел был позднее выделен из европейского тиса (Taxus baccata) и структурно отличается от паклитаксела [12]. Кабазитаксел – полусинтетическое лекарственное средство, являющееся дериватом доцетаксела с дополнительной метиловой группой [14]. Препарат абраксан содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином [15].

В настоящей работе основное внимание мы уделили паклитакселу – одному из наиболее часто используемых противораковых препаратов, наиболее нейротоксичному из группы таксанов [16, 17].

Механизм терапевтического действия паклитаксела

Микротрубочки представляют собой высокодинамичные структуры цитоскелета – полимерной цепи, состоящей из двух доменов тубулина (α- и β-), и играющие важнейшую роль в делении клеток и других ключевых клеточных функциях, таких как структурная поддержка, формирование митотического веретена, сегрегация хромосом, обеспечение внутриклеточного транспорта до миграции и дифференцировки [18, 19]. Паклитаксел, связываясь с внутренней поверхностью микротрубочек вблизи нуклеотидсвязывающего участка β-тубулина, ингибирует деполимеризацию тубулина, что ведёт к нарушению формирования митотического веретена и блокаде клеточного цикла в опухолевых клетках в фазе G2/M. Длительная задержка в фазе G2/M приводит к остановке митоза и запуску апоптотической программируемой клеточной гибели [17, 20, 21]. В митотических клетках таксаны предотвращают прикрепление микротрубочек к кинетохорам. Неприкреплённые кинетохоры вызывают митотический арест, и клетка подвергается митотической катастрофе, что приводит к её гибели, сопровождающейся частичными морфологическими и биохимическими признаками апоптоза и некроптоза [22]. Апоптоз, индуцированный паклитакселом, связан с сигнальными путями р38 митоген-активируемой протеинкиназы, аномальной активацией циклинзависимых киназ, ядерным фактором каппа B (NF- κB) и N-концевой киназой c-Jun или стресс-активируемой протеинкиназой (JNK/SAPK), серин/треонин киназа-зависимым фосфорилированием Bcl-2 и сигнальным путём p53 [23– 27]. В исследовании, проведённом Khing T.M. и соавт. на клетках аденокарциномы желудка человека (AGS), было показано, что паклитаксел индуцировал внутренний апоптоз путём расщепления каспазы-3 и поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) и приводил к образованию многоядерных клеток [23]. В экспериментах, проведённых Mohiuddin M. и Kasahara K. [28] на сублинии PC9-MET – линии опухолевых клеток, полученных из клеток аденокарциномы лёгкого человека (линия РС9), было показано, что паклитаксел ингибирует пролиферацию клеток PC9-MET, усиливает выработку АФК (активные формы кислорода) и вызывает повреждение ДНК.

Также проницаемость митохондриальных мембран рассматривается как значимый фактор в апоптоз-опосредованной гибели раковых клеток [29]. В условиях митохондриальной перегрузки кальцием, вызванной окислительным стрессом, открытие неспецифического канала с чётко определённым диаметром в митохондриальной мембране (митохондриальная пора проницаемости (mPTP) позволяет осуществлять свободный обмен между митохондриальным матриксом и внемитохондриальным цитозолем растворённых веществ и белков до 1,5 кДа, включая ионы кальция [29]. Многобелковый канальный комплекс mPTP расположен на митохондриальных мембранах и считается важнейшим регулятором поддержания митохондриальной дыхательной цепи [30, 31].

Большое значение в механизмах терапевтического действия химиопрепаратов придаётся и неапоптотической клеточной смерти, модулируемой митохондриями, в том числе аутофагии [23]. Аутофагия, также называемая макроаутофагией, представляет собой процесс катаболической деградации клеток, вызываемой нехваткой питательных веществ или метаболическим стрессом [32–34]. Кроме того, значительное увеличение маркёра аутофагии LC3B-II вместе с Atg5, классом III PI3K и Beclin-1, а также снижение регуляции p62 после лечения паклитакселом подтвердили, что препарат индуцировал аутофагию. Результат вестерн-блоттинга показал, что расщеплённые формы каспазы-3, каспазы-9 и PARP были значительно индуцированы, что дополнительно указывает на наличие апоптоза. Кроме того, выявлены значительное увеличение экспрессии белка LC3B – маркёра аутофагии и индукции митотической катастрофы [35]. Некоторые опухолевые клетки выходят из митоза без деления и возвращаются в интерфазу («митотическое проскальзывание»), избегая последующей клеточной гибели, что считается основным механизмом, ограничивающим эффективность антитубулиновых агентов [36–37].

Общепринято мнение о том, что таксаны, стабилизируя микротрубочки, запускают апоптотические процессы, приводящие к гибели опухолевой клетки. Но в настоящее время внимание исследователей направлено и на немитотический механизм их гибели – образование множественных микроядер и разрыв ядерной мембраны, что является важным аспектом действия паклитаксела [37]. Ещё одним путём гибели опухолевых клеток при применении противоопухолевой терапии является блокада клеточного цикла. Последний тесно связан с циклинзависимыми киназами, которые, катализируя фосфорилирование белков, контролируют многие клеточные процессы, регулируя межклеточную коммуникацию и координацию сложных функций [38]. Подавление старения опухолевых клеток под действием терапии также является идеальной стратегией для повышения чувствительности к химиотерапии [30, 39].

Терапевтическая активность паклитаксела зависит не только от прямого воздействия препарата на опухолевые клетки, но и от его влияния на различные клеточные популяции, присутствующие в микроокружении опухоли. К этим механизмам в противоопухолевом действии таксанов, в том числе паклитаксела, относятся индукция активных форм кислорода, антиангиогенная и иммуномодулирующая активность, влияние на гомеостаз кальция [19, 40–42]. Модуляция таксанами высвобождения как проангиогенных, так и антиангиогенных факторов (снижение уровня проангиогенных факторов VEGF, bFGF и Ang-1, повышение – содержания ингибитора ангиогенеза тромбоспондина-1 (TSP-1), способствует уменьшению микрососудов в опухоли независимо от их влияния на сборку микротрубочек. Иммунные клетки способствуют модуляции воспаления и ингибированию адаптивного иммунитета, вызывая мощный провоспалительный ответ (повышение уровня IFNy, IL-2, IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и увеличение экспрессии лиганда запрограммированной смерти 1 (PDL-1). Макрофаги, наиболее многочисленные клетки в микроокружении опухоли, выполняют такие функции, как презентация антигенов, фагоцитоз, и способствуют разрушению опухолевых клеток путём продукции оксида азота и активных форм кислорода (АФК), а также с помощью высвобождения лизосомальных ферментов.

Клиническая картина и частота развития паклитаксел-индуцированной нейропатии

Периферическая нейропатия, индуцированная таксанами, клинически характеризуется сенсорными и двигательными симптомами (жгучая боль, онемение, снижение проприоцепции, слабость, нарушение равновесия, дефицит мелкой моторики и потеря двигательной функции в конечностях, варьирующейся от лёгкой до тяжёлой степени), которые могут сохраняться в течение длительного времени после завершения лечения.  Возникновение боли в руках и ногах по типу «перчатки и чулка» является одним из наиболее распространённых факторов, ограничивающих дозу лечения. Нейропатия проявляется не только болью, но и онемением, потерей вибрационной чувствительности из-за поражения крупных сенсорных нейронов, а также дизестезией и повышенной чувствительностью к холоду и механическим воздействиям, функции которых выполняются малыми Aδ- и C-волокнами. При этом тяжесть проявлений часто зависит от дозы, что требует клинической коррекции лечения [43, 44]. Хотя характер и тяжесть нейропатии зависит от конкретного противоопухолевого лекарственного средства, кумулятивной дозировки, способа введения и индивидуальных факторов, в целом она может достигать 89% во время или сразу после применения и 85% в отдалённом периоде [4]. Так, проведённое проспективное исследование оценки развития ХИПН у пациентов, получавших 4–6 циклов химиотерапии на основе и таксанов (паклитаксел и доцетаксел), продемонстрировало наличие сообщений о лёгких, умеренных или тяжёлых сенсорных симптомах в дистальных конечностях, связанных со снижением глубоких сухожильных рефлексов и вибрационной чувствительности, у 90% больных, из которых у 75% было обнаружено объективное снижение чувствительности [10]. Как было показано в работе Чижа Г.А. и соавт., в отделении онкологии, реабилитации и паллиативной помощи КБ РАН за период с 01.03.2023 по 01.08.2023 был выявлен 41 случай периферической нейропатии у пациентов, получавших химиотерапию препаратами платины и таксанового ряда, что составило более 80% всех больных, получавших химиотерапевтическое лечение указанными группами противоопухолевых препаратов в условиях отделения [11].

Что касается паклитаксела, то он вызывает двустороннюю дистальную симметричную аксональную невропатию, которая преимущественно характеризуется сенсорными симптомами. Часто наблюдается потеря чувствительности, зависящая как от повреждения крупных, так и мелких волокон. Рефлексы ахиллова сухожилия, амплитуды сенсорных нервных потенциалов снижены или отсутствуют. Также часто выражено снижение амплитуды движения в икроножных мышцах, что свидетельствует о ранней функциональной дисфункции.

Нейропатические симптомы могут развиваться через 24–72 часа после начала лечения препаратом в высокой дозе (250 мг/м²), но чаще возникают после нескольких курсов в дозе < 200 мг/м² [10, 44–46]. Так, у 20 пациенток с раком молочной железы, получивших медианное количество доз паклитаксела, составившее 5,6 (диапазон 1–10), наиболее распространёнными были нарушения при застёгивании пуговиц на одежде (35%), подъёме по лестнице – спотыкания, падения и дискомфорт (30%), ходьбе (20%) [47].

В проспективном исследовании, посвящённом оценке паклитаксел-индуцированной нейропатии у 300 пациенток с неметастатическим раком молочной железы, получавших терапию препаратом в дозе 80 мг/м² еженедельно в течение 12 недель на ранней стадии болезни, было показано, что частота развития патологии возрастала с увеличением кумулятивной дозы паклитаксела, при этом ранние проявления нейротоксичности наблюдались у 34,7% пациенток при достижении кумулятивной дозы 320 мг/м² и у 92,7% – при достижении дозы 960 мг/м² [48].

В проспективном когортном исследовании, проведённом на 514 пациентках с диагнозом «инвазивный рак молочной железы», у 60% были выявлены двигательные (слабость в ногах) и вегетативные (затуманенное зрение) нарушения, в то время как сенсорные симптомы были относительно слабо выражены [49]. Проспективная комплексная оценка частоты и тяжести ХИПН у пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел (175 мг/м² один раз в три недели, четыре цикла) и доцетаксел (75–100 мг/м² один раз в три недели, четыре цикла) путём внутривенной инфузии, была проведена с использованием шкалы NCI-CTCAT и опросника PNQ. Выявлено значительное увеличение частоты и тяжести сенсорной нейропатии с течением времени наблюдения (13 недель) [50]. Аналогичные данные были получены и в исследовании, проведённом на 82 пациентках с раком молочной железы, имевших симптомы ХИПН [51], а также на 141 пациентке [52].

Наряду с нейропатическими симптомами, наблюдающимися во время лечения (острая нейропатия), большое значение для качества жизни больных имеет феномен персистирующей периферической таксан-(паклитаксел)-индуцированной нейропатии, выражающейся в ухудшении неврологической симптоматики после прекращения терапии, что оказывает выраженное отрицательное влияние на качество жизни [53, 54]. Симптомы обычно включают покалывание в ступнях, онемение в ногах, судороги, трудность подъёма по лестнице [55]. В исследовании, проведённом на 19 пациентках с раком молочной железы более чем через год после еженедельной терапии паклитакселом (медианное время после завершения химиотерапии составило 2,3 года), показано наличие персистирующей нейропатии у семи женщин [56]. Изучение вибрационной чувствительности в кистях рук, противоположных операционному полю, у пациенток с ранним раком молочной железы, через 1,5–3 месяца после окончания химиотерапии паклитакселом (р = 0,001) и через 12 месяцев (р = 0,01) показало значимое её снижение по сравнению с контрольной группой (90 больных и 30 здоровых женщин) [57]. Аналогичные данные о персистирующей периферической нейропатии были получены и в экспериментальных исследованиях. Так, в работе Maiarù M. и соавт. было изучено влияние различных доз паклитаксела на нейропатическую боль и функцию седалищного нерва в мышиной модели. Было показано, что у мышей, получавших паклитаксел в дозах 0,002 мг/кг массы тела (м.т.) (n = 9), 2 мг/кг м.т. (n = 8) или 4 мг/кг м.т. (n = 8) внутривенно до начала эксперимента, на 2-й, 4-й и 6-й дни во всех случаях препарат вызывал нейропатическую боль, проявляющуюся в виде аллодинии и (или) гипералгезии в течение 21 дня наблюдения, что свидетельствует о хронизации патологического процесса в данной модели. У животных, получавших 4 мг/кг паклитаксела, также проводился анализ походки в начале исследования, в конце лечения и еженедельно по завершении. Индекс статической активности седалищного нерва выявил постуральные дефекты у данных особей, в том числе изменение опоры лап, аномалию пальцев ног во время ходьбы на 21-й день эксперимента [58]. В исследованиях, проведённых на крысах-самцах Sprague-Dawley, было показано, что повторное введение паклитаксела в дозе 6 мг/кг м.т. внутрибрюшинно один раз в неделю в течение четырёх недель приводило к развитию механической аллодинии, оценённой в тесте фон Фрея на 1-й, 15-й, 12-й, 19-й, 26-й и 29-й дни после окончания применения препарата. Для гистопатологической оценки седалищные нервы крыс были взяты на 30-й день. Результаты показали как усиление тактильной аллодинии у опытных животных по сравнению с контрольной группой (физиологический раствор), так и наличие аксонопатии [59].

Заключение

Резюмируя вышеизложенное, необходимо заключить, что патофизиология ХИПН до конца не изучена, а процессы, посредством которых химиотерапевтические препараты повреждают структуры нервной системы, влияя на миелиновые оболочки, сенсорные клеточные тела в ганглии дорсальных корешков и на аксональные компоненты, являются многофакторными и включают изменения в цитоскелете нейронов, разрушение микротрубочек, окислительный стресс и прямое повреждение митохондрий, изменённую активность ионных каналов, повреждение миелиновой оболочки, повреждение ДНК, развитие нейровоспаления через активацию глиальных клеток и другие механизмы [9, 60].

Современные представления о механизмах нейротоксичности паклитаксела будут изложены во второй части данного обзора.